Actividad antitumoral de BB-202: un anticuerpo biespecífico dirigido a PD-1 y VEGF

Resumen Antecedentes: El bloqueo del punto de control inmunitario dirigido a PD-1/PD-L1 y la inhibición de VEGF modulanan cada uno el microambiente tumoral, y su combinación ha mostrado efectos antitumorales sinérgicos en modelos preclínicos. Clínicamente, la combinación de anticuerpos anti-PD-1/PD-L1 con agentes anti-angiogénicos ha mejorado los resultados en múltiples tipos de cáncer y ha conducido a varias aprobaciones regulatorias. Los anticuerpos biespecíficos que co-objetivan PD-1 y VEGF dentro de una única molécula representan una estrategia prometedora para potenciar aún más esta sinergia. Mientras que el anticuerpo biespecífico anti-PD-1/anti-VEGF ivonescimab (AK112) ha demostrado beneficio clínico, desarrollamos BB-202, un anticuerpo biespecífico novedoso con una estructura distinta diseñada para mejorar la potencia y estabilidad. Métodos: BB-202 fue diseñado utilizando regiones Fab derivadas de pembrolizumab y fragmentos VHH anti-VEGF fusionados a un Fc humano IgG1. La afinidad de unión a PD-1 se caracterizó mediante ensayos de unión celular completa. El bloqueo de PD-1 y VEGFA se evaluó utilizando ensayos celulares con reporteros, y el bloqueo funcional de PD-1 se evaluó adicionalmente en ensayos de reacción linfocitaria mixta (MLR). La eficacia y seguridad in vivo se examinaron en múltiples modelos de xenoinjerto en ratones, incluidos modelos humanizados con PBMC. Resultados: BB-202 mostró alta afinidad de unión a PD-1 equivalente a pembrolizumab. En ensayos de bloqueo PD-1/PD-L1, BB-202 mostró una potencia similar a pembrolizumab y sustancialmente mayor que AK112 y LM-299. BB-202 también bloqueó la actividad de VEGFA con una potencia comparable a bevacizumab (Avastin), AK112 y LM-299. En ensayos MLR, BB-202 indujo una robusta activación de células T humanas, exhibiendo aproximadamente 38 veces mayor potencia que AK112. La molécula mostró también excelente estabilidad acelerada y en suero. In vivo, BB-202 demostró fuerte actividad antitumoral. En un modelo de ratón humanizado con PBMC de NCI-H1975, BB-202 logró una inhibición del crecimiento tumoral significativamente mayor que una dosis equivalente molar de pembrolizumab. Resultados consistentes se observaron en el modelo de xenoinjerto NCI-HCC827, donde BB-202 nuevamente superó a pembrolizumab. No se detectaron pérdida de peso ni toxicidades observables. Conclusión: BB-202 es un anticuerpo biespecífico anti-PD-1/anti-VEGF potente, estable y bien tolerado. Su superior potencia in vitro y robusta eficacia in vivo, junto con un perfil favorable de desarrollabilidad, posicionan a BB-202 como un prometedor candidato terapéutico best-in-class entre los anticuerpos biespecíficos dirigidos a PD-1/VEGF. Formato de cita: Hongyan Zhong, Daniel Guo, Phuong Nguyen, Daniel Li, Ming Yang, . Actividad antitumoral de BB-202, un nuevo anticuerpo biespecífico anti-PD-1/anti-VEGF resumen. En: Actas de la Reunión Anual de la American Association for Cancer Research 2026; Parte 1 (Resúmenes regulares); 17-22 Abr 2026; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86(7 Suppl):Resumen n.º 5539.