Perfilado de la Selectividad Tumoral de Inhibidores de RAS Utilizando el Índice de Inhibición de Señalización

Resumen El panorama de las terapias dirigidas a RAS ha avanzado rápidamente tras la aparición de inhibidores selectivos para mutantes de KRAS(G12C), impulsando el desarrollo de agentes adicionales dirigidos a RAS, incluyendo compuestos selectivos para mutantes (p. ej., KRAS(G12C), KRAS(G12D)), así como moléculas selectivas para paralogos y estados. Actualmente, la inhibición no específica para mutantes de RAS puede lograrse mediante tres estrategias: (i) inhibidores de intercambio de nucleótidos de guanina en estado APAGADO (panRAS-GEF(OFF)i) que inactivan indirectamente RAS al dirigirse a SHP2 o SOS1, (ii) inhibidores de KRAS en estado APAGADO (panKRAS(OFF)i) que preservan NRAS y HRAS, y (iii) inhibidores de RAS en estado activo (panRAS(ON)i) que bloquean directamente la unión del efector RAF. Aunque estas modalidades terapéuticas han mostrado promesas, su efectividad clínica y tolerabilidad dependen en última instancia de lograr un índice terapéutico alto, definido como una inhibición potente de la señalización oncogénica en células tumorales con efectos mínimos en células normales. Para cuantificar más robustamente la selectividad tumoral en modelos preclínicos, introducimos el índice de inhibición de señalización (SII), que mide la supresión diferencial de la señalización oncogénica entre células RAS(MUT) y RAS(WT), proporcionando una métrica más estructurada de la selectividad tumoral que previamente había sido pobremente definida. Aquí evaluamos el SII para inhibidores selectivos de estado y paralogos de RAS en diversos modelos RAS(MUT) y RAS(WT). PanRAS-GEF(OFF)i mostró un SII neutral o negativo, reflejando una reducción en la supresión de MAPK en células KRAS(G12X) comparado con células de tipo salvaje. Los modelos KRAS(G13D), especialmente con pérdida de NF1, mostraron baja sensibilidad. La combinación de inhibición de SHP2 y MEK resultó en baja selectividad tumoral, mientras que los modelos RAS(Q61X) fueron resistentes debido a la reactivación de NRAS inducida por el inhibidor de MEK y conformaciones alteradas de SHP2. Consistente con estos hallazgos, el análisis de los conjuntos de datos de sensibilidad y dependencia a inhibidores de SHP2 de DepMap mostró que las líneas celulares RAS(MUT) no son más sensibles que las RAS(WT) a la inhibición de SHP2, recalcando aún más la limitada selectividad tumoral de los enfoques basados en panRAS-GEF(OFF). Paralelamente, evaluamos la potencia/selectividad de panKRAS(OFF)i y panRAS(ON)i en un panel de modelos celulares RAS(MUT) y RAS(WT). Los inhibidores KRAS(OFF) demostraron mayor selectividad, mientras que los inhibidores RAS(ON) de estado activo mostraron actividad más amplia pero selectividad limitada. Análisis comparativos de conjuntos de datos publicados revelaron patrones de sensibilidad correlacionados entre clases de inhibidores de RAS, indicando que la actividad terapéutica está mayormente restringida al mismo subconjunto de cánceres RAS(MUT). Estos hallazgos resaltan la importancia de la cuantificación sistémica del SII para la selectividad terapéutica y para guiar el diseño racional e implementación clínica de terapias dirigidas a RAS de próxima generación. Formato de cita: Beau Baars, Ana Orive-Ramos, Matthew Emmett, Bijaya Gaire, Mathieu Desaunay, Ziyue Kou, Guangyan Li, Christos Adamopoulos, Stuart A. Aaronson, Shaomeng Wang, William R. Sellers, Tiphaine Martin, Evripidis Gavathiotis, Poulikos I. Poulikakos. Perfilado de la selectividad tumoral de inhibidores de RAS selectivos para estado y paralogos mediante un índice de inhibición de señalización (SII) resumen. En: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2026; Parte 1 (Resúmenes Regulares); 17-22 abril 2026; San Diego, CA. Filadelfia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86(7 Suppl):Resumen nº 3898.