Pros1 secretado por tumores inhibe la polarización M1 de macrófagos para reducir la respuesta inmune antitumoral

Las tirosina quinasas receptoras Tyro3, Axl y Mer (TAM) reducen las respuestas inflamatorias e inmunitarias innatas. Demostramos que la proteína S (Pros1) secretada por tumores, un ligando de Mer/Tyro3, disminuye la expresión de citocinas M1 en macrófagos in vitro e in vivo. En contraste, las células tumorales con eliminación basada en CRISPR de Pros1 no lograron inhibir la polarización M1. La acción de Pros1 asociado a células tumorales fue anulada en macrófagos de ratones Mer- y Tyro3-KO, pero no en Axl-KO. Además, varias otras líneas celulares tumorales murinas y humanas suprimieron la expresión de citocinas M1 en macrófagos inducida por IFN-γ y LPS. La investigación de la vía supresora demostró un papel del complejo PTP1b con Mer. Corroborando el papel de PTP1b, la supresión de citocinas M1 también se perdió en macrófagos de ratones PTP1b-KO. Los ratones con tumores deficientes en Pros1 mostraron un aumento en la infiltración inmune innata y adaptativa, así como un aumento en la supervivencia media. La activación de TAM también puede inhibir la polarización M1 mediada por TLR. El tratamiento con resiquimod, un agonista TLR7/8, no mejoró la supervivencia en ratones con tumores que secretan Pros1, pero duplicó la supervivencia de tumores con eliminación de Pros1. El sistema inmunosupresor derivado del tumor Pros1, al igual que PD-L1, es sensible a citocinas, con IFN-γ induciendo la transcripción y secreción de Pros1. La inhibición de la interacción Pros1/TAM representa una estrategia novedosa potencial para bloquear la supresión inmune derivada del tumor.