Las moléculas inhibitorias inmunitarias LAG-3 y PD-1 regulan sinérgicamente la función de las células T para promover la evasión inmunitaria tumoral

Los receptores inhibitorios en las células inmunitarias son reguladores fundamentales de la evasión inmunitaria en el cáncer. Entre estos receptores inhibitorios, CTLA-4 (objetivo clínico de ipilimumab) actúa como un interruptor dominante, mientras que otros receptores como PD-1 y LAG-3 parecen desempeñar funciones de reóstato más sutiles. Sin embargo, el grado de sinergia e interacciones cooperativas entre las vías inhibitorias en el cáncer sigue siendo en gran medida inexplorado. Aquí, revelamos una coexpresión extensa de PD-1 y LAG-3 en células T CD4(+) y CD8(+) infiltrantes de tumores en tres tumores trasplantables distintos. El tratamiento dual con anticuerpos anti-LAG-3/anti-PD-1 curó a la mayoría de los ratones con tumores establecidos que eran en gran medida resistentes al tratamiento con anticuerpo único. A pesar de secuelas inmunopatológicas mínimas en ratones con eliminación individual de PD-1 y LAG-3, los ratones con doble eliminación abolieron la autotolerancia, con infiltrados autoinmunes resultantes en múltiples órganos, conduciendo a una letalidad eventual. Sin embargo, los ratones Lag3(-/-)Pdcd1(-/-) mostraron una supervivencia notablemente aumentada y la eliminación de múltiples tumores trasplantables. En conjunto, estos resultados definen una fuerte sinergia entre las vías inhibitorias PD-1 y LAG-3 en la tolerancia tanto a antígenos propios como tumorales. Además, sugieren firmemente que el bloqueo dual de estas moléculas representa una estrategia combinatoria prometedora para el cáncer.