La lectura de NRF2 más allá de la genotipificación †

El cáncer de pulmón de célula no pequeña (CPCNP) sigue siendo una causa principal de mortalidad por cáncer, y muchos pacientes obtienen un beneficio limitado de las terapias sistémicas actuales. Hasta ahora, los esfuerzos clínicos y traslacionales se han centrado en gran medida en las alteraciones genómicas recurrentes en el eje de la proteína 1 asociada a ECH tipo Kelch-factor nuclear eritroide 2 relacionado con el factor 2 (NRF2), aunque el estado mutacional por sí solo a menudo no captura la heterogeneidad biológica ni la dependencia del contexto de la desregulación de la vía NRF2. En los últimos años, la evidencia creciente ha resaltado el estado de activación de NRF2 como una característica clínicamente relevante que refleja mejor los fenotipos de resistencia y las vulnerabilidades terapéuticas que solo la genotipificación. El trabajo reciente de Härkönen et al., publicado en The Journal of Pathology, sugiere que anclar el genotipo al fenotipo mediante lecturas funcionales es esencial para definir la hiperactividad de NRF2. Estudios mecanicistas sugieren además que la hiperactividad de NRF2 puede imponer vulnerabilidades metabólicas dependientes del contexto. Discutimos los siguientes pasos hacia la traducción clínica, incluyendo la estratificación prospectiva del estado de activación de NRF2, la integración del contexto inmune para la inmunoterapia y la evaluación de biomarcadores de combinaciones redox y metabólicas basadas en vulnerabilidades asociadas a NRF2. © 2026 La Sociedad Patológica de Gran Bretaña e Irlanda.