Letalidad sintética independiente de HIF entre la inhibición de CDK4/6 y la pérdida de VHL a través de especies

La inactivación del gen supresor tumoral VHL es el evento iniciador característico en el carcinoma de células claras de riñón (ccRCC), la forma más común de cáncer de riñón, y causa la acumulación del factor inducible por hipoxia 2α (HIF-2α). Los inhibidores de HIF-2α son efectivos en algunos casos de ccRCC, pero se ha observado resistencia tanto de novo como adquirida en el laboratorio y en la clínica. Aquí, identificamos letalidad sintética entre la disminución de la actividad de las quinasas dependientes de ciclina 4 y 6 (CDK4/6) y la inactivación de VHL en dos especies (humano y Drosophila) y en diversas líneas celulares humanas de ccRCC en cultivo y xenoinjertos. Aunque HIF-2α induce transcripcionalmente a la ciclina D1, socio de CDK4/6, HIF-2α no fue necesario para el aumento en la necesidad de CDK4/6 en células ccRCC VHL-/-. En consecuencia, los efectos antiproliferativos de la inhibición de CDK4/6 fueron sinérgicos con la inhibición de HIF-2α en células ccRCC VHL-/- dependientes de HIF-2α y no antagonistas con la inhibición de HIF-2α en células independientes de HIF-2α. Estos hallazgos respaldan la prueba de inhibidores de CDK4/6 como tratamientos para ccRCC, solos y en combinación con inhibidores de HIF-2α.