La señal CD40 reprograma el metabolismo de ácidos grasos y glutamina para estimular las funciones antitumorales de los macrófagos

La exposición a lipopolisacáridos desencadena la polarización proinflamatoria de macrófagos acompañada de una reprogramación metabólica, caracterizada por un aumento de la glucólisis aeróbica y un ciclo de ácido tricarboxílico interrumpido. Sin embargo, a diferencia de los lipopolisacáridos, la señal CD40 puede inducir polarización proinflamatoria y antitumoral mediante una programación metabólica aún no definida. Aquí demostramos que la activación de CD40 desencadena la oxidación de ácidos grasos (FAO) y el metabolismo de glutamina para promover una reprogramación epigenética dependiente de ATP citrato liasa de genes proinflamatorios y fenotipos antitumorales en macrófagos. Mecánicamente, el uso de glutamina refuerza la activación proinflamatoria y antitumoral inducida por FAO afinando la relación NAD+/NADH mediante la conversión de glutamina a lactato. La ablación genética de enzimas metabólicas importantes involucradas en la reprogramación metabólica mediada por CD40 elimina las respuestas antitumorales inducidas por anti-CD40 agonista y la reeducación de macrófagos asociados a tumores. En conjunto, estos datos muestran que la reprogramación metabólica, que incluye FAO y metabolismo de glutamina, controla la activación de la polarización proinflamatoria y antitumoral, y resaltan un potencial terapéutico en la preacondicionamiento metabólico de macrófagos asociados a tumores antes de tratamientos con anti-CD40 agonista.