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El descenso neurogénico en adultos, la inflamación y la neurodegeneración son marcas fenotípicas de la enfermedad de Alzheimer (EA). La movilización de elementos transponibles (ETs) en regiones heterocromáticas se informó recientemente en la EA, pero los mecanismos subyacentes aún no se valoran adecuadamente. Al combinar genómica funcional con la diferenciación de fibroblastos dérmicos derivados de pacientes con EA familiar y esporádica en progenitores hipocampales, neuronas CA3 y organoides cerebrales, encontramos que la regulación al alza de la subunidad AP-1, c-Jun, desencadena la decondensación de regiones genómicas que contienen ETs. Esto conduce a la acumulación citoplasmática de híbridos de ARN-DNA derivados de HERVK, la activación de la cascada cGAS-STING y niveles incrementados de caspasa-3 cortada, sugiriendo el inicio de la muerte celular programada en progenitores y neuronas de la EA. Notablemente, inhibir c-Jun bloquea efectivamente todos estos procesos moleculares posteriores y rescata la muerte neuronal y el fenotipo de neurogénesis impairada en progenitores de la EA. Nuestros hallazgos abren nuevas vías para identificar estrategias terapéuticas y biomarcadores para contrarrestar la progresión de la enfermedad y diagnosticar la EA en las etapas tempranas, pre-sintomáticas.
Scopa et al. (Mon,) estudiaron esta cuestión.