La neutralización de la acidez tumoral mejora las respuestas antitumorales a la inmunoterapia

Las inmunoterapias contra el cáncer, como el bloqueo de puntos de control inmunitarios o la transferencia adoptiva de células T, pueden conducir a respuestas duraderas en la clínica, pero las tasas de respuesta siguen siendo bajas debido a mecanismos de supresión no definidos. Los tumores sólidos se caracterizan por un microambiente altamente ácido que podría reducir la eficacia de la inmunidad antitumoral. En este estudio, investigamos directamente los efectos de la acidez tumoral sobre la eficacia de la inmunoterapia. Un entorno con pH ácido bloqueó la activación de células T y limitó la glucólisis in vitro. La liberación de IFNγ bloqueada por el pH ácido no ocurrió a nivel de ARNm en estado estacionario, lo que implica que el efecto de la acidez fue postraduccional. La acidificación no afectó el pH citoplasmático, lo que sugiere que las señales transmitidas por la acidez externa probablemente fueron mediadas por receptores específicos sensores de ácido, cuatro de los cuales son expresados por células T. Notablemente, neutralizar la acidez tumoral con monoterapia de bicarbonato impidió el crecimiento de algunos tipos de cáncer en ratones, donde se asoció con una mayor infiltración de células T. Además, combinar la terapia con bicarbonato con anti-CTLA-4, anti-PD1 o transferencia adoptiva de células T mejoró las respuestas antitumorales en múltiples modelos, incluyendo curaciones en algunos sujetos. En general, nuestros hallazgos muestran cómo aumentar el pH intratumoral mediante terapia con tampones orales puede mejorar las respuestas a la inmunoterapia, con potencial para una traducción clínica inmediata.