La familia de proteínas de bromodominio y dominio extra-terminal (BET), particularmente BRD4, es crítica para el control de programas transcripcionales oncogénicos en tumores sólidos. Aunque los inhibidores de BET de primera generación, como JQ1, molibresib y birabresib, han demostrado eficacia preclínica en la represión de vías dependientes de MYC, su traducción clínica se ha visto obstaculizada por baja actividad en monoterapia, heterogeneidad farmacocinética y toxicidades limitantes de dosis. Esta revisión tiene como objetivo actualizar las bases mecánicas, los resultados de ensayos clínicos y el desarrollo de enfoques terapéuticos para la inhibición de BET en tumores sólidos, destacando su papel en evolución en la próxima generación de estrategias de tratamiento contra el cáncer. Varios ensayos clínicos en diferentes fases han demostrado respuestas heterogéneas entre los tipos de tumores sólidos, con mayores efectos en el carcinoma NUT y el cáncer de próstata resistente a la castración. Los mecanismos de resistencia, incluido el cambio de isoforma de BRD4 y la activación de señales compensatorias, enfatizan la necesidad de modalidades avanzadas e innovadoras para la unión a BET. Los inhibidores selectivos de BET BD2 y las quimeras que objetivo la proteólisis probablemente superen estas limitaciones al aumentar la especificidad del objetivo y reducir los efectos secundarios sistémicos. Además, estrategias de combinación, como inhibidores de PARP, antagonistas de AR y bloqueo de puntos de control inmunológicos, tienen potencial sinérgico para aumentar la actividad anticancerígena. En conclusión, esta revisión proporciona una visión general completa de los avances, desafíos y direcciones futuras de la inhibición del bromodominio de BET en tumores sólidos.
Agrawal et al. (Mar,) estudiaron esta cuestión.