Resumen LB051: BCG048, un nuevo ADC bispecífico con doble carga útil dirigido a ITGB6 y B7H3, mostró una eficacia potente en modelos de xenoinjertos tumorales derivados de pacientes

Resumen Integrina αvβ6 (ITGB6) es un heterodímero ubicado en la superficie de células epiteliales, cuya expresión se incrementa durante la transición epitelio-mesenquimal (EMT) y está sobreexpresado en varios tumores sólidos, lo que se asocia con un pronóstico desfavorable. B7H3 (CD276), miembro de la familia B7 de moléculas de puntos de control inmunitarios, también está sobreexpresado en múltiples cánceres y vinculado a resultados desfavorables. Además de facilitar la evasión inmunitaria, B7H3 promueve el crecimiento tumoral, la metástasis, la resistencia a terapias y la angiogénesis, constituyendo un importante objetivo terapéutico. Tanto ITGB6 como B7H3 están actualmente en desarrollo para terapias con conjugados anticuerpo-fármaco (ADC), aunque aún no se ha aprobado ninguno. Es notable que ITGB6 y B7H3 están co-sobreexpresados en varios tumores sólidos, incluidos carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, carcinoma esofágico, carcinoma urotelial de vejiga, adenocarcinoma pancreático y cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC). Desarrollamos un anticuerpo bispecífico (bsAb) dirigido simultáneamente a ITGB6 y B7H3 utilizando la plataforma de ratones RenLite. Este bsAb mostró una fuerte unión a un panel de líneas celulares tumorales, sugiriendo su efectividad potencial para dirigirse a tumores que sobreexpresan estas dos proteínas. Además, el bsAb tuvo una unión robusta en líneas celulares tumorales con diferentes niveles de expresión de ITGB6 y B7H3. Sorprendentemente, el bsAb también potenció su internalización en todas las líneas celulares probadas, independientemente de sus niveles de expresión, lo que sugiere que el bsAb podría usar un mecanismo que favorece la internalización, potencialmente mejorando la entrega de agentes citotóxicos. Posteriormente, conjugamos el bsAb a vcMMAE, y el conjugado mostró una potente eficacia in vivo. La conjugación del anticuerpo bispecífico (bsAb) mediante una estrategia de doble carga útil que combina un inhibidor de topoisomerasa I y un inhibidor de microtúbulos condujo al desarrollo de BCG048. Este compuesto innovador demuestra un efecto sinérgico en comparación con ADCs de carga única, tanto usados solos como en combinación. BCG048 supera a ADCs de referencia en modelos PDX. Estos resultados indican que BCG048 aborda eficazmente la expresión del objetivo y la heterogeneidad tumoral, ampliando así la población de pacientes que pueden beneficiarse de su uso. Además, BCG048 tiene el potencial de superar la resistencia primaria y retrasar la adquisición de resistencia, mejorando finalmente la eficacia en tumores heterogéneos. Serán necesarios estudios adicionales para evaluar su eficacia y seguridad en contextos preclínicos y clínicos. Formato de citación: Benny Yang, Mengran Li, Haipeng Liu, Chengzhang Shang. BCG048, un nuevo ADC bispecífico con doble carga útil dirigido a ITGB6 y B7H3, mostró una eficacia potente en modelos de xenoinjertos tumorales derivados de pacientes. En: Actas de la Reunión Anual de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer 2026; Parte 2 (Resúmenes de Última Hora, Ensayos Clínicos y Resúmenes Invitados); 17-22 de abril de 2026; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86 (8Suppl): Resumen nº LB051.