Los vecindarios celulares regulan la infiltración de células T antitumorales tras anti-CTLA-4 en melanoma con resistencia primaria a anti-PD-1

Resumen En el ensayo fase 2 SWOG S1616 (NCT03033576), pacientes con melanoma avanzado con resistencia primaria a terapias anti-PD-1/L1 mostraron mejores resultados con la combinación del anticuerpo anti-CTLA-4 ipilimumab junto con la continuación de anti-PD-1 con nivolumab, en comparación con ipilimumab solo. Las biopsias basales de pacientes que respondieron a la terapia combinada presentaron una mayor expresión transcriptómica de complemento por células mieloides, vías de interferón por células endoteliales y fosforilación oxidativa y metabolismo lipídico por células de melanoma. Mediante proteómica espacial, algunas biopsias durante el tratamiento de pacientes respondedores mostraron redes de células T CD8 activadas cerca de células de melanoma, mientras que otras tenían células T y mieloides, reflejando diferentes momentos en una respuesta antitumoral dinámica. En cambio, biopsias de pacientes con progresión bajo la inmunoterapia combinada mostraron infiltración reducida de células T adyacente a células plasmáticas. Nuestros resultados definen vecindarios celulares y transcriptomas en biopsias de melanoma al revertir la resistencia a anti-PD-1 con la adición de anti-CTLA4, y agrupaciones de células plasmáticas en biopsias no respondedores.