Optimización bayesiana multi-fidelidad consciente del costo con niveles en cascada con control de tiempo de ejecución para descubrimiento autónomo in silico en dermatología

Los pipelines autónomos de cribado virtual sufren un modo recurrente de fallo: los predictores económicos (afinidad Boltz-2, ADMET, valoración de conformadores xTB) acumulan miles de puntuaciones de candidatos, pero los niveles de validación costosos (dinámica molecular larga, energía libre absoluta de unión, laboratorio húmedo) avanzan de forma desigual porque el planificador no puede razonar simultáneamente sobre el costo, el valor informativo, la política de control y la disponibilidad en tiempo de ejecución de cada nivel. Describimos un planificador de optimización bayesiana (BO) consciente del costo y multi-fidelidad que opera sobre un libro de evidencias unificado (789 filas compuesto–objetivo, 136 columnas) y una cascada de 7 niveles que van desde el plegado conjunto Boltz-2 (~minutos/pareja, GPU) hasta OpenFold3 + AQAffinity (~minutos/pareja, GPU) y laboratorio húmedo IC₅₀ / IVRT / IVPT (~₩100k+/muestra, CRO). La puntuación de adquisición combina la mejora esperada en ejes faltantes con un prior de costo específico por nivel; las puertas científicas (scientificgates.yaml) y las directrices del curador vetan avances para compuestos que fallan criterios de seguridad, novedad o dominio de aplicabilidad. Para evitar que el planificador asigne trabajo a un nivel cuyo tiempo de ejecución falta, añadimos una sonda de tiempo de ejecución que resuelve el ejecutable, el punto de control del modelo y la dependencia de cada nivel antes de puntuar; los niveles con tiempo de ejecución faltante se marcan como bloqueados por tiempo y no por puerta, y los trabajos detenidos (corridas consecutivas ≥ 3 con firma idéntica) se registran en un JSON del estado de la cola por corrida para observabilidad posterior. Reportamos el comportamiento del planificador en una carga actual de dermatología: 752 pares compuesto–objetivo en cola para avanzar en OpenFold3, puntuación máxima de adquisición 0.937, distribuidos en 8 objetivos proteicos (TYR, DCT, MMP1, TYRP1, LOX, CTGF, TGFB1, PTGS2). La distinción entre control de tiempo y puerta fue decisiva: cuando la calibración de AQAffinity estuvo incompleta, 124 trabajos se mantuvieron correctamente bajo mmp1ᵦincₚending en lugar de avanzar erróneamente. Discutimos el diseño como un sustrato reutilizable para pipelines in silico en dermatología, la brecha entre saturación en niveles económicos y rendimiento en niveles costosos, y las limitaciones de la elicitation del prior de costos cuando los tiempos de ejecución específicos de nivel evolucionan. Palabras clave: optimización bayesiana multi-fidelidad, adquisición consciente del costo, descubrimiento autónomo, libro de evidencias, puertas científicas, control de tiempo de ejecución, dermatología, OpenFold3, AQAffinity, Boltz-2 ---