Este trabajo describe la optimización de hit-to-lead de la clase de 2-etil-4-feniltiazol contra Trypanosoma cruzi, el agente causante de la enfermedad de Chagas. El compuesto LC-6 (1), identificado previamente in silico e in vitro contra epimastigotes, se confirmó aquí como un hit antichagásico debido a su potencia submicromolar contra amastigotes intracelulares. La posterior relación estructura-actividad identificó cinco derivados adicionales con actividad prometedora contra la cepa Tulahuen, y la evaluación subsiguiente contra cepas de varios DTUs de Trypanosoma cruzi reveló que 1, 2 y 16 ejercieron potencia nanomolar contra la cepa CL-Brener. La potencia de estos tres compuestos se complementó con un mecanismo de acción tripanocida contra las cepas Dm28c-Luc y CL-Brener, destacado por ensayos de lavado. Sin embargo, la evaluación del perfil farmacocinético de esta serie reveló una responsabilidad metabólica para 1 y la mayoría de los 2-etil-4-feniltiazoles, a pesar de un perfil ADME en general satisfactorio. El compuesto 2 pudo superar esta responsabilidad, mostrando una mejora de siete veces en estabilidad metabólica en comparación con 1. Por lo tanto, 2 fue seleccionado para estudios in vivo en un modelo murino de la enfermedad de Chagas aguda, en el cual logró finalmente una reducción del 84% de la parasitemia en ratones BALB/c. Así, 2 fue identificado con éxito como un nuevo compuesto líder contra la enfermedad de Chagas.
Lapierre et al. (Jue,) estudiaron esta cuestión.