La PI3K regula la señalización de RAS de tipo salvaje para conferir resistencia a la inhibición de KRAS

A pesar de la disponibilidad de inhibidores de RAS y la dependencia de más del 90 % de los adenocarcinomas ductales pancreáticos (PDAC) en mutaciones oncogénicas de KRAS, la resistencia a la inhibición de KRAS sigue siendo un obstáculo serio. Aquí demostramos que la PI3K juega un papel principal en esta resistencia a través de la activación ascendente de la señalización de RAS de tipo salvaje, más allá de su función conocida como efector de KRAS. La combinación de etiquetado por proximidad, cribado CRISPR, imagen celular en vivo y ensayos funcionales reveló que la PI3K orquesta la reclutación de GAB1 mediada por fosfoinosítidos hacia la membrana plasmática, nucleando el ensamblaje de complejos de señalización de RAS que activan MAPK de manera dependiente de EGFR/SHP2/SOS1. La inhibición de PI3K potenció la sensibilidad a inhibidores específi cos para mutaciones de KRAS en células PDAC, incluyendo células con mutaciones de PIK3CA identificadas clínicamente. Estos hallazgos refinan los paradigmas de señalización RAS-PI3K, revelan que la activación de RAS de tipo salvaje inducida por PI3K impulsa la resistencia a la inhibición de KRAS, e iluminan vías para aumentar las terapias dirigidas a KRAS en PDAC.