La reprogramación mitocondrial subyace a la resistencia a la inhibición de BCL-2 en malignidades linfoides

La apoptosis mitocondrial puede ser eficazmente dirigida en malignidades linfoides con el inhibidor de B cell lymphoma 2 (BCL-2) aprobado por la FDA, venetoclax, pero está surgiendo resistencia a este agente. Mostramos que la resistencia a venetoclax en leucemia linfocítica crónica está asociada con complejos cambios clonales. Para identificar determinantes de resistencia, realizamos cribados a escala genómica paralelos de la línea celular de linfoma OCI-Ly1 impulsada por BCL-2 tras la exposición a venetoclax junto con perfiles integrados de expresión y caracterización funcional de líneas celulares resistentes al fármaco y modificadas. Identificamos reguladores de la transcripción linfoide y del metabolismo energético celular como conductores de la resistencia a venetoclax además de la conocida implicación de miembros de la familia BCL-2, que fueron confirmados en muestras de pacientes. Nuestros datos apoyan la implementación de terapias combinadas con moduladores metabólicos para abordar la resistencia a venetoclax.