Mejorando la clasificación del melanoma mediante la integración de características genéticas y morfológicas

ANTECEDENTES: En melanoma, los sistemas de clasificación basados en la morfología no han podido proporcionar información relevante para seleccionar tratamientos para pacientes cuyos tumores han metastatizado. La identificación reciente de alteraciones genéticas causales ha revelado mutaciones en vías de señalización que ofrecen objetivos para la terapia. Identificar surrogados morfológicos que puedan identificar a los pacientes cuyos tumores expresan dichas alteraciones (o alteraciones funcionalmente equivalentes) sería clínicamente útil para la estratificación terapéutica y para el análisis retrospectivo de datos de ensayos clínicos. METODOLOGÍA/HALLAZGOS PRINCIPALES: Definimos y evaluamos un panel de medidas histomorfológicas y las correlacionamos con el estado de mutación de los oncogenes BRAF y NRAS en una cohorte de 302 tejidos archivados de melanomas cutáneos primarios de un centro académico integral de cáncer. Los melanomas con mutaciones en BRAF mostraron características morfológicas distintas, como aumento de la migración hacia arriba y formación de nidos de melanocitos intraepidérmicos, engrosamiento de la epidermis involucrada y mayor demarcación con la piel circundante; y tenían células tumorales más grandes, redondeadas y más pigmentadas (todos los valores p por debajo de 0.0001). En contraste, los melanomas con mutaciones en NRAS no se pudieron distinguir basándose en estas características morfológicas. Usando combinaciones simples de características, el estado de mutación en BRAF podría predecirse con hasta un 90.8% de precisión en toda la cohorte, así como dentro de las categorías de la clasificación actual de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Entre las variables registradas rutinariamente en los registros de cáncer, identificamos la edad < 55 años como el único factor más predictivo de mutación en BRAF en nuestra cohorte. Usando la edad < 55 años como un sustituto para la mutación en BRAF en una cohorte independiente de 4,785 pacientes del Registro de Tumores del Sur de Alemania, encontramos un beneficio significativo en la supervivencia (p < 0.0001) para los pacientes que, basándose en su edad, se predijo que tenían melanomas mutantes en BRAF en el 69% de los casos. Este grupo también mostró un patrón diferente de metástasis, que involucraba con más frecuencia los ganglios linfáticos regionales, en comparación con los pacientes predichos como sin mutación en BRAF, quienes mostraron con más frecuencia metástasis satelital, en tránsito y visceral (p < 0.0001). CONCLUSIONES: La clasificación morfológica refinada de los melanomas primarios puede utilizarse para mejorar las clasificaciones existentes de melanoma al formar subgrupos que son genéticamente más homogéneos y que probablemente difieren en variables clínicas importantes como el resultado y patrón de metástasis. Esperamos que esta información mejore la clasificación y facilite la estratificación para la terapia, así como el análisis retrospectivo de datos de ensayos existentes.