La transcriptomique spatiale unicellulaire révèle des niches qui régissent la réponse au blocage PD-1/PD-L1 dans le carcinome épidermoïde cutané

Contexte Le blocage néoadjuvant PD-1/PD-L1 produit une efficacité robuste dans le carcinome épidermoïde cutané avancé (cSCC), pourtant de nombreux patients ne parviennent pas à obtenir une réponse pathologique complète ou majeure. Les raisons pour lesquelles certains patients répondent tandis que d'autres non restent floues. Méthodes Nous avons profilé des spécimens de cSCC avant traitement, après 1 dose et après 3–4 doses de blocage PD-1/PD-L1 afin de découvrir les mécanismes de résistance et de prédire la réponse thérapeutique. Au total, 27 patients répartis en trois cohortes, incluant deux essais de phase II, ont été étudiés. Nous avons créé des microarrays de micro-puits tissulaires de 1,7 mm et réalisé une transcriptomique spatiale unicellulaire, incluant le clustering spatial, l'enrichissement de jeux de gènes et des analyses de corrélation spatiale. Résultats Après profilage de tous les échantillons, six niches spatiales distinctes ont émergé, chacune enrichie différemment chez les répondeurs par rapport aux non-répondeurs. Une niche à haute présentation d'antigènes, une niche enrichie en cellules B/plasmocytes, et une niche de kératinocytes inflammatoires étaient plus fréquentes chez les répondeurs, tandis que les niches de kératinocytes prolifératifs, myéloïdes à faible présentation d'antigènes, et de transition épithéliale-mésenchymateuse riches en fibroblastes prédominaient chez les non-répondeurs. Notamment, le profilage des niches spatiales sur les échantillons pré-traitement surpassait le statut PD-L1 pour prédire la réponse pathologique. Chaque niche présentait des modules uniques de co-expression génique, suggérant des mécanismes de résistance spécifiques à chaque niche. Les analyses individuelles des tumeurs ont révélé des stratégies variées d’évasion immunitaire, incluant une présentation antigénique interféron-induite défectueuse, des environnements myéloïdes immunosuppresseurs, et la transition épithéliale-mésenchymateuse. Conclusions Notre approche de transcriptomique spatiale unicellulaire identifie six niches spatiales qui prédisent la réponse à l’immunothérapie mieux que le statut PD-L1 en utilisant seulement des micro-puits tissulaires de 1,7 mm et peut orienter le développement de biomarqueurs. Nos résultats soulignent en outre l’hétérogénéité des mécanismes de résistance chez les patients atteints de cSCC, soulignant la nécessité de stratégies thérapeutiques personnalisées.