La base moléculaire de la résistance aux inhibiteurs de la protéase NS3/4A du virus de l'hépatite C

Le virus de l'hépatite C (VHC) infecte plus de 170 millions de personnes dans le monde et constitue la principale cause de maladies chroniques du foie, notamment la cirrhose, l'insuffisance hépatique et le cancer du foie. Les traitements antiviraux disponibles provoquent des effets secondaires sévères et ne sont efficaces que pour un sous-ensemble de patients, bien que les résultats du traitement aient récemment été améliorés par la thérapie combinée incluant désormais le bocéprévir et le télaprévir, qui inhibent la protéase virale NS3/4A. Malgré des efforts importants pour développer des inhibiteurs de protéase de prochaine génération plus puissants, l'efficacité à long terme de cette classe de médicaments est cependant remise en cause par l'émergence rapide de résistances. Des mutations ponctuelles sur les résidus R155, A156 et D168 de la protéase confèrent une résistance à presque tous les inhibiteurs en développement clinique. Ainsi, développer la prochaine génération de médicaments conservant une activité contre un spectre plus large de variants viraux résistants nécessite une compréhension complète de la base moléculaire de la résistance aux médicaments. Dans cette étude, 16 structures cristallines à haute résolution de quatre inhibiteurs représentatifs de la protéase – télaprévir, danoprévir, vaniprévir et MK-5172 – en complexe avec la protéase de type sauvage et trois variants majeurs résistants aux médicaments R155K, A156T et D168A, révèlent les fondements moléculaires uniques de la résistance à chaque médicament. Les médicaments présentent des susceptibilités différentielles à ces variants de la protéase tant dans des essais enzymatiques que antiviraux. Télaprévir, danoprévir et vaniprévir interagissent directement avec des sites conférant la résistance lorsqu'ils sont mutés, tandis que MK-5172 interagit sous une conformation unique avec la triade catalytique. Ce mode inédit de liaison de MK-5172 explique sa puissance conservée contre deux variants multi-résistants, R155K et D168A. Ces résultats définissent la base moléculaire de la résistance aux inhibiteurs de la protéase NS3/4A du VHC et fournissent des stratégies potentielles pour concevoir des thérapies robustes contre ce virus à évolution rapide.