Résumé LB138 : La signalisation basée sur les cellules tueuses naturelles dans les KIR-CAR T ciblant EGFR surmonte les déficits fonctionnels des CAR T basés sur CD3 pour éliminer les glioblastomes résistants in vivo

Résumé Le glioblastome (GBM) est le cancer primaire le plus courant du cerveau chez l'adulte, avec un pronostic de survie de 15 à 18 mois malgré un traitement standard associant résection, chimiothérapie et radiothérapie. Des essais cliniques récents utilisant des cellules T à récepteur d'antigène chimérique (CAR) autologues ciblant les variantes du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) dans le GBM via des fragments variables monoclonaux simple chaîne (scFv) recombinés avec une co-stimulation 41BB et une activation CD3ζ ont montré des preuves radiographiques encourageantes de réductions précoces de la tumeur, quelques jours après le traitement par CAR T. Malheureusement, cette fonction antitumorale était de courte durée, avec une repousse tumorale généralement observée en quelques jours à semaines, pouvant être attribuée à une perte rapide de la fonction des cellules T due à l'épuisement ou à une perte de l'antigène cible. Afin de contourner l'épuisement de la signalisation CAR basée sur CD3 et de prolonger la fonction antitumorale des CAR T, le CAR recombinant simple chaîne basé sur CD3ζ a été remplacé par un système de signalisation fractionné plus physiologique dérivé des cellules tueuses naturelles (NK), utilisant le récepteur immunoglobulinique de type tueur (KIR) et la protéine d'activation DNAX de 12 kDa (DAP12) pour permettre un cycle d'activation/repos cellulaire plus naturel lors de l'engagement et du désengagement des cellules cibles. Le CAR simple chaîne de deuxième génération ciblant EGFR/EGFRvIII avec 41BB-CD3ζ a été remplacé par une signalisation CAR multi-chaînes KIR/DAP12, et les cellules CAR et KIR T ont été comparées in vitro pour la spécificité de reconnaissance, la fonction cytolytique, la sécrétion de cytokines et le phénotype de différenciation des cellules T. L'efficacité in vivo a été évaluée dans des modèles de xénogreffes murines de GBM résistants aux CAR, immunodéprimés NOD/SCID/gamma-/- (NSG), où la taille tumorale a été mesurée par imagerie in vivo et avec un pied à coulisse, et la survie analysée selon Kaplan–Meier. Après transduction lentivirale et expansion ex vivo, les KIR-CAR T présentaient un phénotype naïf accru, avec moins de cellules mémoire effectrices comparé aux CAR T basés sur CD3. In vitro, les formats de signalisation CAR et KIR conféraient une spécificité cible, une cytotoxicité, une activation des cellules T et une libération de cytokines comparables. En revanche, in vivo, les cellules KIR-CAR T surperformaient de manière répétée les CAR 41BB-CD3ζ, le traitement le plus efficace étant un scFv ciblant plusieurs variantes tumorales associées à EGFR, démontrant des régressions tumorales supérieures, y compris des réponses antitumorales complètes et une survie prolongée. Avec une spécificité de ciblage identique, une production cytokinaire similaire in vitro, et un impact antitumoral et une survie prolongée significativement accrus in vivo, EGFR-KIR-CAR a le potentiel d'une traduction rapide en clinique pour surmonter les limites des CAR T simples chaînes basés sur CD3 dans le traitement des patients atteints de GBM. Financé par la subvention NIH DP2CA174502 (LAJ). Format de citation : Jun Xu, Radhika Thokala, Yibo Yin, Chong Xu, Alina C. Boesteanu, Alexandria P. Cogdill, Zev A. Binder, Logan Zhang, Jiasi Vicky Zhang, Enxiu Wang, Carl H. June, Donald M. O'Rourke, Michael C. Milone, Laura A. Johnson. Natural killer cell-based signaling in EGFR-targeted KIR-CAR T overcomes CD3-based CAR T functional deficits to eliminate resistant glioblastomas in vivo abstract. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2026; Part 2 (Late-Breaking, Clinical Trial, and Invited Abstracts) ; 2026 Apr 17-22; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86 (8Suppl): Abstract nr LB138.