프로게스테론 수용체 신호전달은 ER+ 유방암에서 암 관련 섬유아세포 매개 종양 형성을 촉진한다

초록 유방암 진행에는 암세포와 종양 미세환경(TME) 간의 복잡한 상호작용이 포함된다. 본 연구는 프로게스테론 수용체(PR) 신호전달이 암 관련 섬유아세포(CAFs)가 에스트로겐 수용체 양성(ER+) 루미널 유방암 세포에 미치는 종양 촉진 효과를 매개하는 데 중요한 역할을 밝힌다. 우리는 CAF가 생리학적으로 의미 있는 수준의 에스트로겐과 프로게스테론을 생성하며, 이는 유방암 종양 형성에 크게 기여함을 증명했다. 구체적으로, CAF 조건 배지는 PR 의존적 비부착 성장, 종양구 형성/줄기세포 확장, 그리고 CD44 상향조절을 촉진했다. CAF 세포는 PR 음성 모델에 비해 PR+ 유방암 세포와 더 빈번하게 공동 클러스터를 형성했다. 두 PR 아이소형 모두 이러한 작용을 매개했으나, PR-A는 종양구 형성과 줄기성의 주도적 역할을 했고, PR-B는 강력한 CD44 발현과 CAF/종양 세포 공동 클러스터 형성을 유도했다. CD44 발현 저하는 CAF/종양 세포 공동 클러스터 형성을 저해했다. 또한 CAF가 분비하는 섬유아세포성장인자 2(FGF2)는 MAPK 의존적으로 PR(Ser294)을 인산화하여 PR을 활성화하고 CD44 발현 및 유방암 종양 형성을 촉진했다. FGF 수용체(FGFR) 억제제 PD173074은 CAF 및 FGF2 의존적 PR 활성화, 종양구 형성, 공동 클러스터 형성을 감소시켰다. 요약하면, 본 연구는 기질 CAF가 프로게스테론과 ERK1/2를 강력히 활성화하는 FGF2 둘 다를 분비하여 ER+ 루미널 유방암에서 PR 신호를 증가시키는 새로운 메커니즘을 밝힌다. 종양 세포와 TME 상호작용에 대한 이해는 ER+ 유방암 환자의 초기 전이를 예방하기 위한 PR 및/또는 FGF2/FGFR 의존 신호전달 경로 차단을 목표로 하는 잠재적 치료 전략에 통찰을 제공한다.