إشارة مستقبل البروجستيرون تعزز التكوين الورمي المتوسط بواسطة الأرومات الليفية المرتبطة بالسرطان في سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الاستروجين

الملخص يتضمن تقدم سرطان الثدي تفاعلات معقدة بين خلايا السرطان وبيئة الورم الدقيقة (TME). توضح هذه الدراسة الدور الحاسم لإشارة مستقبل البروجستيرون (PR) في التوسط في التأثيرات المؤيدة للورم التي تمارسها الأرومات الليفية المرتبطة بالسرطان (CAFs) على خلايا سرطان الثدي اللمعية الإيجابية لمستقبلات الاستروجين (ER+). نُظهر أن CAFs تنتج مستويات فسيولوجية ذات دلالة من الاستروجين والبروجستيرون، والتي تسهم بشكل كبير في التسرطن لسرطان الثدي. على وجه التحديد، أدت وسطية CAF (CM) إلى تعزيز النمو المستقل عن التثبيت المعتمد على PR، وتكوين كريات الأورام/توسع الخلايا الجذعية، ورفع تعبير CD44. تكونت خلايا CAF بتشكيلات مشتركة بشكل أكثر تواترًا مع خلايا سرطان الثدي الإيجابية لـ PR مقارنة بالنماذج السالبة لـ PR. في حين أن كلا شكلَي PR وسّطا هذه الفعاليات، كان PR-A هو المحرك المهيمن لتكوين كريات الأورام/الخصائص الجذعية، بينما قام PR-B بتحفيز تعبير CD44 بشكل قوي وتكوين التكتلات المشتركة بين خلايا CAF وخلايا الورم. أدت تثبيط CD44 إلى إضعاف التكتل المشترك بين CAF وخلايا الورم. قام عامل نمو الأرومة الليفية 2 (FGF2)، الذي تفرزه CAFs كذلك، بفوسفرة PR (Ser294) بطريقة معتمدة على MAPK ونشط PR لتعزيز تعبير CD44 وتسرطن سرطان الثدي. خفض مثبط مستقبل FGF (FGFR) PD173074 تنشيط PR المعتمد على CAF وFGF2، وتكوين كريات الأورام، والتكتل المشترك. ملخصًا، تكشف هذه الدراسة عن آلية جديدة من خلالها تنسق الأرومات الليفية الفرعية CAFs إشارات PR المرتفعة في سرطان الثدي اللمعي الإيجابي لـ ER من خلال إفراز كل من البروجستيرون وFGF2، وهو منشط قوي لـ ERK1/2. يوفر فهم التفاعلات بين خلايا الورم وTME رؤى حول استراتيجيات علاجية محتملة تهدف إلى تعطيل مسارات الإشارة المعتمدة على PR و/أو FGF2/FGFR لمنع الانتشار المبكر في مرضى سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الاستروجين.