초록 6550: 임상시험 S1616 생검 분석: 항-PD-1 내성 흑색종 환자에서 이필리무맙 단독 대비 이필리무맙과 니볼루맙 병용요법

초록 배경: 2상 무작위 임상시험 S1616 (NCT03033576)은 항-PD-1 기반 치료에 내성을 보이는 흑색종 환자에서 이필리무맙과 니볼루맙 병용요법이 이필리무맙 단독보다 무진행 생존율(HR=0.63, p=0.037)과 객관적 반응률(28% 대 9%)을 향상시켰음을 보여주었다. 본 연구에서는 S1616 환자들의 치료 전후에 채취된 생검의 분자 및 공간 단백질체 특성을 보고한다. 방법: 양 군의 환자에서 치료 전 기저선 생검(N=68)과 초기 치료 중 생검(N=51; 이중 시점 43건)을 대상으로 전체 외엑솜 시퀀싱(n=185), RNA 시퀀싱(n=105), 조직병리학 염색(n=149), 다중 이온 빔 이미징(n=45)을 수행하였다. 일부 환자에서는 복수 생검이 수집되었다. 돌연변이, 유전자 발현, 종양 미세환경 특성을 시점 및 병용요법 반응(반응자 CR/PR N=18, 비반응자 SD/PD N=44)별로 비교하였다. 결과: 병용요법 반응자의 기저선 생검에서는 비반응자 대비 응고 및 보체, 지방산 대사, 산화적 인산화, 저산소, 인터페론 감마 반응 관련 유전자 세트(n=482, FDR<0.05)의 발현이 증가하였다. 반응자 생검은 또한 종양세포 및 MHC 클래스 II 발현이 높은 골수구 세포들과 동반된 효능성 CD8 T 세포(PD1+, TIM-3+, GZMB+, Ki67+) 레벨이 낮았다. 치료 중 생검의 경우, 반응자에서 유전체학적으로 종양 주요 돌연변이 탐지가 감소하고, 전사체학적으로 기저선에서 풍부했던 경로(산화적 인산화, 보체)의 유전자 발현이 감소했으며, 조직병리학적으로 CD8 T 세포 대 종양 세포 비율이 증가하여 종양 퇴축을 지지하였다. 치료 중 반응자 생검은 염증성 사이토카인 신호 관련 유전자 발현 증가를 보였으며, 이는 기저선 및 비반응자 생검 대비 효능성 CD8 T 세포 비율 증가 및 비활성 CD8 T 세포가 종양 인접의 성숙 내피 구조(SMA+, CD31+) 주변에 조직화된 것과 상관관계 있었다. 비반응자 생검은 이러한 변화를 보이지 않고, 기저선 및 치료 중 모두 FOXP3+, CD4+ 조절 T 세포 및 CD163+, PD-L1+ M2 대식세포와 동반된 기능소진 CD8 T 세포(PD1+, TIM-3+, granzyme B-, Ki67-)가 존재하였다. 결론: 항-PD-1 내성 흑색종 환자에서 anti-CTLA-4 병용은 종양 반응성 CD8 T 세포 침윤 및 억제 세포 활동 감소를 촉진하여 특이적 전사체 특징을 가진 일부 종양의 퇴축을 이끈다. 반면, 병용요법 진행성 환자의 생검은 대사 경로 발현이 결핍되고 M2 대식세포 및 Tregs와 제한적으로 인접하는 CD8 T 세포가 관찰된다. 인용 형식: Katie M. Campbell 외. Biopsy analysis of trial S1616: Ipilimumab plus nivolumab versus ipilimumab alone in patients with anti-PD-1 refractory melanoma abstract. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2024; Part 1 (Regular Abstracts); 2024 Apr 5-10; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84 (6Suppl): Abstract nr 6550.