Résumé 6550 : Analyse de biopsies de l'essai S1616 : Ipilimumab plus nivolumab versus ipilimumab seul chez des patients atteints de mélanome réfractaire à l’anti-PD-1

Résumé Contexte : L’essai randomisé de phase II S1616 (NCT03033576) a montré que les patients avec un mélanome réfractaire à une thérapie basée sur l’anti-PD-1 présentaient une amélioration de la survie sans progression (HR=0,63, p=0,037) et du taux de réponse objective (28 % vs 9 %) avec la combinaison ipilimumab et nivolumab comparée à l’ipilimumab seul. Ici, nous rapportons les caractéristiques moléculaires et protéomiques spatiales des biopsies collectées chez des patients de l’essai S1616, à la fois avant et pendant la thérapie. Méthodes : Des biopsies ont été recueillies chez les patients des deux groupes à la ligne de base (N=68 patients au total) et tôt en cours de traitement (N=51 ; 43 avec des points de temps appariés) et analysées par séquençage de l’exome complet (n=185 échantillons), séquençage ARN (n=105), coloration histopathologique (n=149), et imagerie multiplexée par faisceau ionique (n=45). Plusieurs biopsies étaient disponibles pour certains patients. Les mutations, l’expression génique et le microenvironnement tumoral ont été comparés entre les points de temps et selon la réponse à la combinaison (N=18 répondeurs CR/PR, N=44 non-répondeurs SD/PD). Résultats : Les biopsies à la ligne de base des patients répondeurs à la combinaison présentaient une expression accrue de gènes (n=482, FDR<0,05) associés à la coagulation et au complément, au métabolisme des acides gras, à la phosphorylation oxydative, à l’hypoxie, et à la réponse aux interférons gamma (FDR<0,05), comparées aux biopsies non-réactives. Les biopsies initiales des répondeurs avaient aussi de faibles niveaux de cellules T CD8 effectrices (PD1+, TIM-3+, GZMB+, Ki67+) colocalisées avec les cellules tumorales et des populations myéloïdes exprimant des niveaux élevés de MHC Classe II. Les biopsies en cours de traitement des répondeurs montraient une diminution de la détection des mutations conductrices par la génomique, une réduction de l’expression génique des voies enrichies à la ligne de base (phosphorylation oxydative, complément) par transcriptomique, et des rapports cellules T CD8/cellules tumorales augmentés selon l’histopathologie, soutenant l’observation d’une régression tumorale. Ces biopsies en cours de traitement présentaient aussi une expression accrue des gènes liés à la signalisation des cytokines inflammatoires, corrélée avec une hausse de la proportion de cellules T CD8 effectrices, comparée aux biopsies appariées à la ligne de base ou non-réactives, ainsi qu’une organisation accrue des cellules T CD8 non activées près des structures endothéliales matures (régions SMA+, CD31+) adjacentes à la tumeur. Les biopsies des non-répondeurs ne montraient pas ces dynamiques et présentaient plutôt des cellules T CD8 « épuisées » (PD1+, TIM-3+, granzyme B-, Ki67-) colocalisées avec des Tregs FOXP3+, CD4+ et des macrophages M2 CD163+, PD-L1+, à la fois à la ligne de base et en cours de traitement. Conclusion : Chez des patients atteints de mélanome réfractaire à l’anti-PD-1, l’ajout d’un anti-CTLA-4 facilite l’infiltration de cellules T CD8 réactives à la tumeur et une diminution des dynamiques des cellules suppressives, conduisant à la régression de certaines tumeurs présentant des caractéristiques transcriptomiques distinctes. À l’inverse, les biopsies des patients dont la tumeur progresse sous thérapie combinée manquent d’expression des voies métaboliques et montrent des cellules T CD8 limitées en proximité aux macrophages M2 et Tregs. Format de citation : Katie M. Campbell, Zaid Bustami, Daniel G. Chen, Egmidio Medina, Cynthia R. Gonzalez, Nataly Naser Aldeen, Ignacio Baselga-Carretero, Agustin Vega-Crespo, Jessica Maxey, Jia M. Chen, Lawrence F. Kuklinski, Kari L. Kendra, Bartosz Chmielowski, Thach-Giao Truong, Nikhil I. Khushalani, Frances Collichio, Alexandra Ikeguchi, Adrienne I. Victor, Kim Margolin, Jeffrey A. Sosman, Sapna P. Patel, Siwen Hu-Lieskovan, James Moon, Shay Bellasea, Daniel K. Wells, Christine N. Spencer, Marshall A. Thompson, Michael Wu, Philip O. Scumpia, Ari VanderWalde, Antoni Ribas. Analyse des biopsies de l’essai S1616 : Ipilimumab plus nivolumab versus ipilimumab seul chez des patients atteints de mélanome réfractaire à l’anti-PD-1. Dans : Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2024 ; Partie 1 (résumés réguliers) ; 5-10 avril 2024 ; San Diego, CA. Philadelphia (PA) : AACR ; Cancer Res 2024 ;84 (6Suppl) : Résumé nr 6550.