단일 세포 공간 전사체학이 피부 편평세포암에서 PD-1/PD-L1 차단에 대한 반응을 조절하는 영역을 밝힘

배경 신보조 PD-1/PD-L1 차단은 진행성 피부 편평세포암(cSCC)에서 강력한 효능을 보이나, 많은 환자들이 완전하거나 주요 병리학적 반응을 얻지 못한다. 일부 환자는 반응하지만 다른 환자는 그렇지 않은 이유는 명확하지 않다. 방법 우리는 저항 기전을 밝히고 치료 반응을 예측하기 위해 PD-1/PD-L1 차단 전, 1회 투여 후, 3~4회 투여 후의 cSCC 표본을 프로파일링하였다. 총 27명의 환자가 세 개의 코호트(그 중 두 개는 2상 임상시험 포함)에서 연구되었다. 우리는 1.7 mm 조직 코어 마이크로어레이를 제작하고 단일 세포 공간 전사체학을 수행하였으며, 공간 군집화, 유전자 세트 풍부도 분석, 공간 상관관계 분석을 포함하였다. 결과 모든 샘플 프로파일링 뒤에 여섯 개의 뚜렷한 공간 영역이 나타났으며, 이들은 반응자와 비반응자에서 각각 다르게 풍부하였다. 높은 항원 제시 영역, B/형질세포가 풍부한 영역, 염증성 각질형성세포 영역이 반응자에서 더 빈번한 반면, 증식 중인 각질형성세포, 낮은 항원 제시 골수구, 그리고 섬유모세포가 풍부한 상피-간엽 전이 영역은 비반응자에서 우세하였다. 특히, 치료 전 샘플의 공간 영역 프로파일링은 PD-L1 상태보다 병리학적 반응 예측에서 더 우수하였다. 각 영역은 고유한 유전자 공발현 모듈을 나타내어 영역별 특이적 저항 기전을 시사한다. 개별 종양 분석은 결함이 있는 인터페론 유도 항원 제시, 면역억제성 골수구 환경, 상피-간엽 전이 등 다양한 면역 회피 전략을 드러냈다. 결론 우리의 단일 세포 공간 전사체학 방법은 단 1.7 mm 조직 코어만으로 PD-L1 상태보다 면역치료 반응을 더 잘 예측하는 여섯 개 공간 영역을 식별하며, 바이오마커 개발에 기여할 수 있다. 또한 결과는 cSCC 환자 간 저항 기전의 이질성을 강조하며 맞춤형 치료 전략의 필요성을 부각시킨다.