메틸-라이신 리더 단백질 MPP8을 표적으로 하는 공유 결합 파편을 식별하기 위한 MALDI 질량 분석법 응용

최근 수십 년간, FDA 승인 공유 결합 작용 기전을 가진 약물 수가 증가함에 따라 표적 공유 결합 억제제(TCI) 개발이 크게 진전되었습니다. 본 연구는 메틸-라이신 리더 단백질인 M기 인산화 단백질 8(MPP8)을 변형하는 공유 결합 파편을 식별하기 위한 견고하고 효율적인 스크리닝 플랫폼의 적용에 중점을 두었습니다. 다양한 친전자성 기반 워헤드를 포함하는 상업용 공유 결합 파편 라이브러리를 사용하여 매트릭스 보조 레이저 탈착 이온화 비행시간(MALDI-TOF) 질량분석법으로 MPP8에 공유 결합 꼬리표를 붙이는 파편을 스크리닝하였습니다. 히트 파편의 글루타티온과의 반응성 평가를 포함한 후속 검증 및 우선순위 선정 연구를 통해, 메틸-라이신 결합 주머니에 인접한 시스테인 99에서 MPP8에 공유 결합하는 두 개의 새로운 아크릴아마이드 함유 파편을 확인하였습니다. 이 결과는 까다로운 표적에 대한 새로운 공유 결합 파편을 발견하는 데 효율적인 스크리닝 접근법의 가치를 강조하며, MPP8을 표적으로 하는 공유 결합 길항제 개발 가능성을 보여줍니다.