الملخص IA-02: تشكيلة الخلايا التائية CD8+ المتفاعلة مع الورم في سرطان البنكرياس كما كشف عنها التسلسل الخلوي الفردي

ملخص لقد أبلغنا مؤخرًا عن تحليل تشكيل الخلايا التائية المخترقة للورم في سرطان البنكرياس البشري باستخدام التسلسل الفردي للرنا (scRNA-seq)، موضحين وجود توسع في نسخ TCR للخلايا التائية CD8+ المتفاعلة مع الورم في هذه الأورام (Sci Transl Med 2023 Nov 15;15 (722): eadh9562). نظرًا لقلة الطفرات الصبغية في سرطان البنكرياس، اخترنا إجراء فحص غير متحيز ضد خلايا الورم الذاتية بدلاً من التفاعل ضد النيوببتوبات المشفرة بواسطة الطفرات المتوقعة كما تم في دراسات حديثة أخرى. حتى الآن، لم تؤد الاختبارات المنهجية لمستقبلات TCR المتفاعلة مع الورم ضد النيوببتوبات المتوقعة إلى نتائج، مما يشير إلى أن الببتيدات الخطية المشفرة بواسطة الطفرات قد لا تمثل المستضدات المهيمنة من قبل خلايا T المستهدفة من قبل الاستجابة الطبيعية للخلايا التائية. وبالتوازي، أجرينا تحليلًا مشابهًا لتشكيلة الخلايا التائية المخترقة للورم في نموذجين فأريين متجانسين لسرطان البنكرياس والذي استخلصنا منهما 100 مستقبل TCR متفاعل مع الورم. بينما كان بعض هذه المستقبلات متفاعلًا فقط ضد ورم الأصل، وجدنا أن معظمها يتفاعل ضد المستضدات الورمية المتكررة. من خلال تحليلات الإيمونوبيبتيدوم، حددنا عددًا من مستضدات الخلايا التائية التي تعكس هذا النمط من التفاعل: نيوببتوب خاص مشفر بواسطة الطفرات وعدة مستضدات مشتقة من مستضدات ذاتية مرتبطة بالورم ذات تعبير مفرط. في دراسة ثالثة مكمّلة، تناولنا السؤال عما إذا كانت مستقبلات الخلايا التائية (TCRs) التي تم تحفيزها من خلال التطعيم بالنيوببتوبات المحددة بناءً على تحليل الطفرات وخوارزميات ربط ببتيدات HLA في سرطان البنكرياس البشري، ستؤدي إلى تفاعل الخلايا التائية ضد الأورام الذاتية التي تم تحديد الطفرات المشفرة للنيوببتوبات فيها. لذلك قمنا بتطعيم الفئران المناعية المعدلة (محمّلة بموقع TCR البشري ومتحولة HLA) بببتيدات تركيبية تمثل 18 نيوببتوبًا مرشحًا مختارًا بعناية. لـ 4 من هذه النيوببتوبات، استخلصنا مستقبلات TCR بشرية بالكامل تعرف بشكل محدد النيوببتوبات المعالجة طبيعيًا على خلايا الورم. مجتمعة، تُظهر دراساتنا أن سرطان البنكرياس يمكن استهدافه بواسطة خلايا T الموجهة ضد النيوببتوبات والمستضدات الذاتية المرتبطة بالورم، لكنها تطرح أيضًا أسئلة مهمة حول مزايا وعيوب هذه الخيارات.