転移性悪性黒色腫の免疫チェックポイント阻害療法に対する先天性および獲得性抵抗性の包括的プロテオゲノミクスおよび空間解析

転移性悪性黒色腫患者の一部は免疫チェックポイント阻害（ICB）療法に持続的な反応を示しますが、大多数は最終的にこれらの治療に対して先天性または獲得性の抵抗性を示します。しかしながら、ICB療法に対する抵抗性の分子メカニズムは依然として不明であり、解明が求められています。本研究では、抗CTLA-4および/または抗PD-1/PD-L1療法に対して一次または二次抵抗性を示した転移性悪性黒色腫患者の治療前後の腫瘍標本対を用いて、腫瘍および腫瘍免疫微小環境（TIME）を包括的に調査しました。トランスクリプトームデータを用いた差次的発現遺伝子（DEG）解析およびシングルサンプル遺伝子セットエンリッチメント解析（ssGSEA）により、細胞周期およびc-MYCシグナル伝達が経路ベースの抵抗性シグネチャーとして特定されました。また、加重遺伝子共発現ネットワーク解析（WGCNA）により、ICB耐性黒色腫における腫瘍進行に関連する主要シグナル伝達経路を含むクロス抵抗性メタプログラムの活性化が明らかとなりました。さらに、NanoString社のデジタル空間プロファイリング（DSP）およびサイクリック免疫蛍光（CyCIF）を用いた空間的に解像した画像ベースの免疫モニタリング解析により、ICB療法に抵抗性を示す黒色腫の腫瘍微小環境に抑制性免疫細胞の浸潤が観察されました。我々の研究は、多次元データの統合解析を行うことで、転移性悪性黒色腫患者のICB療法に対する抵抗性の基盤となる分子メカニズムを明らかにし、ICB療法に対する抵抗性を克服する可能性のある救済療法の合理的根拠を提供します。