Lactylom-Analyse enthüllt lactylierungsabhängige Mechanismen der Stemness-Umgestaltung in Leberkrebs-Stammzellen

Lactat spielt eine entscheidende Rolle als Energie-Substrat, Metabolit und Signalstoff beim hepatozellulären Karzinom (HCC). Intrazelluläre, lactat-abgeleitete Protein-Lysin-Lactylierung (Kla) wurde als Beitrag zur Progression von HCC identifiziert. Leberkrebs-Stammzellen (LCSCs) gelten als Ursache der phänotypischen und funktionellen Heterogenität von HCC. Der Einfluss von Kla auf biologische Prozesse der LCSCs ist jedoch wenig verstanden. Hier werden in LCSCs gegenüber HCC-Zellen eine verstärkte glykolytische Stoffwechselaktivität, Lactat-Akkumulation und erhöhte Lactylierungsniveaus beobachtet. H3K56la wurde eng mit Tumorentstehung und Stemness von LCSCs assoziiert. Bemerkenswerterweise identifizierte eine umfassende Untersuchung des Lactyloms und Proteoms von LCSCs und HCC-Zellen die ALDOA K230/322 Lactylierung, die eine kritische Rolle bei der Förderung der Stemness von LCSCs spielt. Darüber hinaus zeigte die Studie die enge Bindung zwischen Aldolase A (ALDOA) und der Dead Box Decarboxylase Enzym 17 (DDX17), welche durch ALDOA-Lactylierung abgeschwächt wird, was letztlich die regulatorische Funktion von DDX17 zur Aufrechterhaltung der Stemness von LCSCs stärkt. Diese Untersuchung unterstreicht die Bedeutung von Kla bei der Modulation der Stemness von LCSCs und deren Einfluss auf das Fortschreiten von HCC. Die gezielte Beeinflussung der Lactylierung in LCSCs könnte einen vielversprechenden therapeutischen Ansatz zur Behandlung von HCC darstellen.