Explorando la pleiotropía en análisis de randomización mendeliana: ¿Qué están capturando realmente las variantes genéticas asociadas con ‘el inicio del consumo de cigarrillos’?

Resumen Las variantes genéticas utilizadas como instrumentos para exposiciones en análisis de randomización mendeliana (RM) pueden tener efectos pleiotrópicos horizontales (es decir, influir en los resultados a través de vías que no son a través de la exposición), lo que puede socavar la validez de los resultados. Examinamos la magnitud de esto utilizando comportamientos de fumar como ejemplo. Primero realizamos un estudio de asociación de fenoma amplio en UK Biobank, utilizando un instrumento genético de inicio de fumar. De los fenotipos más fuertemente asociados, seleccionamos aquellos que consideramos podrían ser plausible o no plausible causados por fumar. Examinamos las asociaciones entre instrumentos genéticos para el inicio de fumar, la gravedad del consumo y el consumo de cigarrillos durante toda la vida y estos fenotipos en UK Biobank y en el Estudio Longitudinal de Avon de Padres e Hijos (ALSPAC). Realizamos análisis de control negativos entre nunca fumadores, incluidos los niños. Encontramos evidencia de que los instrumentos genéticos relacionados con fumar estaban asociados con fenotipos que no podrían ser plausiblemente causados por fumar en UK Biobank y (en menor medida) en ALSPAC. Observamos asociaciones con fenotipos entre nunca fumadores. Nuestros resultados demuestran que las puntuaciones de riesgo genético relacionadas con fumar están asociadas con fenotipos inesperados que son menos plausible consecuencia de fumar. Esto puede reflejar pleiotropía horizontal en estas puntuaciones de riesgo genético, y animamos a los investigadores a ejercer precaución al usar estas y puntuaciones de riesgo genético para otras exposiciones conductuales complejas. Esbozamos enfoques que podrían tomarse para considerar esto y superar problemas causados por la posible pleiotropía horizontal, por ejemplo, en análisis de inferencia causal informados genéticamente (por ejemplo, RM) es importante considerar resultados de control negativos y enfoques de triangulación, para evitar llegar a conclusiones incorrectas.