CAR-T-Zellen, die gleichzeitig FGFR4 und CD276 anvisieren, zeigen starke antitumorale Wirkung gegen kindliches Rhabdomyosarkom

Zusammenfassung Chimäre Antigenrezeptor (CAR) T-Zellen, die auf Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor 4 (FGFR4) abzielen, einen stark exprimierten Oberflächen-Tyrosinrezeptor im Rhabdomyosarkom (RMS), befinden sich bereits in der klinischen Entwicklungsphase, doch Tumorheterogenität und suboptimale Aktivierung könnten ihre Wirksamkeit beeinträchtigen. Hier berichten wir über eine Optimierungsstrategie für die kostimulatorischen und zielgerichteten Eigenschaften eines FGFR4-CAR. Wir ersetzen das CD8-Scharnier- und Transmembran-Domäne sowie die 4-1BB-Kostimulationsdomäne durch die von CD28. Die resultierenden CARs zeigen eine verbesserte antitumorale Aktivität in mehreren RMS-Xenotransplantatmodellen mit Ausnahme einer aggressiven Tumorzelllinie, RMS559. Durch die Suche nach einem direkten Ziel des RMS-Kernregulator-Transkriptionsfaktors MYOD1 identifizieren wir ein weiteres Oberflächenprotein, CD276, als potenzielles Ziel. Biczistronische CARs (BiCisCAR), die sowohl FGFR4 als auch CD276 anvisieren und zwei unterschiedliche kostimulatorische Domänen enthalten, zeigen überlegene, anhaltende und verstärkte antitumorale Aktivitäten im Vergleich zum optimierten FGFR4-spezifischen CAR und dem anderen BiCisCAR mit derselben 4-1BB-Kostimulationsdomäne. Unsere Studie legt somit den Beweis für den Konzeptnachweis einer CAR-T-Zelltherapie, die sowohl FGFR4 als auch CD276 im RMS anvisiert.