Vorhersage der Reaktion auf cisplatinbasierte neoadjuvante Chemotherapie bei muskelinvasivem Blasenkarzinom: Transkriptomische Merkmale übertreffen genomische Biomarker

ZUSAMMENFASSUNG Muskelinvasives Blasenkarzinom (MIBC) ist mit schlechter Vorhersagbarkeit der Reaktion auf cisplatinbasierte neoadjuvante Chemotherapie (NAC) verbunden. Folglich bleibt der Nutzen von NAC für viele Patienten aufgrund fehlender verlässlicher Biomarker unklar. Um Biomarker zu identifizieren und ein integriertes sowie präzises Modell zur Vorhersage der NAC-Reaktion zu entwickeln, führten wir ein umfassendes transkriptomisches und genomisches Profiling von Tumoren bei 100 MIBC-Patienten durch. Unsere Analyse identifizierte 602 unterschiedlich exprimierte Gene zwischen Respondern und Non-Respondern. Aus diesen leiteten wir die Top10up- und Top10dn-Gen-Signaturen ab. Zudem identifizierten wir eine Gruppe von Genen, die mit Keratinisierung (KRT), extrazellulärer Matrix (ECM) und Zellzyklusregulation (CELL CYCLE REG) in starkem Zusammenhang mit der Reaktion standen. Zusätzlich fanden wir eine Wnt-bezogene Signatur (WNT), die signifikant mit Non-Response assoziiert war. Die genomische Analyse zeigte, dass Mutationen in DNAH8, DNAH6 oder DNAH10 (DNAHalt) sowie Deletionen in KDM6A (KDM6Adel) signifikant mit Chemotherapie-Resistenz korrelierten. Unter Verwendung unserer umfassenden molekularen Analyse als Grundlage entwickelten wir verschiedene Machine-Learning-Modelle (ML) basierend auf dem Xgboost-Ansatz (XGB). Das ausschließlich transkriptom-basierte Modell (XGB-R) erreichte die gleiche Leistung wie das kombinierte Modell (XGB-RW; AUC=0,85). Die relative Einfachheit der Probenentnahme für transkriptomische Daten sowie die externe Validierung machen es zu einem vielversprechenden Kandidaten für die klinische Umsetzung. Zur Sicherstellung von Robustheit und breiterer Anwendbarkeit ist eine externe Validierung in größeren, vielfältigeren Kohorten notwendig. Um dies zu erleichtern, wurden unsere prädiktivsten ML-Modelle öffentlich über GitHub zugänglich gemacht. Bedeutung der Studie: Wir präsentieren XGB-R, ein robustes und validiertes Machine-Learning-Modell, das transkriptomische Merkmale nutzt, um mit hoher Genauigkeit (AUC=0,85) die Reaktion auf neoadjuvante Chemotherapie bei muskelinvasivem Blasenkarzinom vorherzusagen und damit ein Kandidat für die klinische Umsetzung ist.