Präklinische Wirksamkeit einer HER2 synNotch/CEA-CAR kombinatorischen Immuntherapie gegen kolorektalen Krebs mit HER2-Amplifikation

HER2-Amplifikation tritt bei etwa 5 % der kolorektalen Krebsfälle (CRC) auf und ist nur teilweise mit der klinischen Reaktion auf eine kombinierte humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2)/epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR)-gerichtete Behandlung assoziiert. Ein alternativer Ansatz basierend auf adoptiver Zelltherapie mit T-Zellen, die mit anti-HER2 chimärem Antigen-Rezeptor (CAR) gentechnisch verändert wurden, erwies sich aufgrund von On-Target/Off-Tumor-Aktivität als toxisch. Hier beschreiben wir eine kombinatorische Strategie, um HER2-Amplifikation und das Karzinoembryonale Antigen (CEA) bei CRC sicher mit einem synNotch-CAR-basierten künstlichen Regulationsnetzwerk zu adressieren. Die natürliche Killerzelllinie NK-92 wurde mit einem anti-HER2 synNotch-Rezeptor gentechnisch verändert, der die Expression eines CAR gegen CEA nur bei Aktivierung induziert. Nach Transduktion und Sortierung auf HER2-gesteuerte CAR-Expression wurden Zellen geklont. Der Klon mit optimalen Eigenschaften hinsichtlich Spezifität und Ausmaß der CAR-Induktion zeigte signifikante Aktivität in vitro und in vivo speziell gegen HER2-amplifizierte (HER2amp)/CEA