Réponses distinctes à l'inhibition de menine et synergie avec l'inhibition de DOT1L dans les leucémies aiguës lymphoblastiques et myéloïdes réarrangées KMT2A

La leucémie myéloïde aiguë (LMA) pédiatrique et la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) présentent des taux de survie favorables. Cependant, pour les patients atteints de LMA et de LAL porteuses de translocations du gène KMT2A, les résultats cliniques restent insatisfaisants. Les acteurs clés de la leucémogenèse induite par la fusion KMT2A incluent la menine et DOT1L. Récemment, les inhibiteurs de menine comme revumenib ont suscité l’attention pour leur potentiel d'efficacité thérapeutique dans le traitement des leucémies aiguës réarrangées KMT2A. Cependant, la résistance à l'inhibition de menine pose des défis, et il est crucial d'identifier les patients susceptibles de bénéficier du traitement par revumenib. Ici, nous avons étudié la réponse in vitro à revumenib dans la LAL et la LMA réarrangées KMT2A. Alors que les échantillons de LAL montrent une induction rapide et dose-dépendante de la mort des cellules leucémiques, les réponses de la LMA sont beaucoup plus lentes et favorisent la différenciation myéloïde. De plus, nous révélons que la résistance acquise à revumenib dans les cellules de LAL réarrangées KMT2A peut survenir soit par l'acquisition de mutations de MEN1, soit indépendamment de mutations dans MEN1. Enfin, nous démontrons une synergie significative entre revumenib et l'inhibiteur de DOT1L pinometostat dans la LAL réarrangée KMT2A, suggérant que ces combinaisons médicamenteuses représentent une stratégie thérapeutique puissante pour ces patients. Collectivement, nos résultats soulignent la complexité des mécanismes de résistance et plaident pour une stratification précise des patients afin d'optimiser l’utilisation des inhibiteurs de menine dans la leucémie aiguë réarrangée KMT2A.