Unterschiedliche multizelluläre immunsuppressive Zentren ermöglichen verschiedene Interventionsstrategien für links- und rechtsseitige Kolonkarzinome

Primäre Kolonkarzinome, die von der linken bzw. rechten Seite ausgehen, weisen unterschiedliche klinische und molekulare Eigenschaften auf. Die seitenspezifische Heterogenität beruht komplex auf den onkogenen Eigenschaften der Krebszellen und multizellulären Interaktionen im Tumormikromilieu. Hier erfassen wir durch die Kombination der transkriptomischen Profilierung von 426.863 Einzelzellen von 105 Kolonkarzinompatienten sowie deren Validierung mittels räumlicher Transkriptomik und groß angelegter histologischer Analyse gemeinsame transkriptionelle Heterogenitätsmuster zwischen links- und rechtsseitigem malignem Epithel, indem wir zwei seitenspezifische Expressionsmeta-Programme abgrenzen. Das Proliferations-Stammzellen-Meta-Programm ist bemerkenswerterweise im linksseitigen malignen Epithel angereichert, das mit Mph-PLTP-Zellen, aktivierten regulatorischen T-Zellen (Tregs) und erschöpften CD8-LAYN-Zellen kolokalisiert und die Glukosemetabolismus-Umschaltungsnische bildet. Das Immune Secretory (IS)-Meta-Programm zeigt eine spezifische Anreicherung im rechtsseitigen malignen Epithel, insbesondere bei Rauchpatienten mit rechtsseitigem Kolonkarzinom. Das IShigh-maligne Epithel lokalisiert räumlich in hypoxischen Regionen und fördert die Immunflucht durch Abschwächung der antigenpräsentierenden Mph-SPP1-Zellen und Rekrutierung von angeboren-ähnlichen, zytotoxisch reduzierte CD8-CD161-Zellen.