Die Hemmung der de novo Pyrimidin-Biosynthese wirkt synergetisch mit der BCL-XL-Targetierung bei Bauchspeicheldrüsenkrebs

Onkogenes KRAS, der genetische Treiber von 90 % der Pankreasadenokarzinome (PDAC), induziert eine metabolische Umprogrammierung, die sich teilweise durch eine Abhängigkeit von der de novo Pyrimidin-Biosynthese auszeichnet. Die pharmakologische Hemmung der Dihydroorotat-Dehydrogenase (DHODH), eines Enzyms im de novo Pyrimidin-Syntheseweg, verzögert das Wachstum von Pankreastumoren in vivo; jedoch deutet die begrenzte Wirksamkeit als Monotherapie auf kompensatorische Signalwege hin und darauf, dass kombinatorische Strategien für eine verbesserte Wirksamkeit erforderlich sind. Hier verwenden wir einen integrierten metabolomischen, quantitativen temporalen proteomischen sowie in vitro und in vivo auf DHODH-Inhibitoren abgestimmten CRISPR/Cas9 genetischen Screening-Ansatz, um kompensatorische Signalwege bei DHODH-Hemmung (DHODHi) und Zielstrukturen für Kombinationsstrategien zu identifizieren. Wir zeigen, dass DHODHi das apoptotische Regulationsproteom verändert und dadurch die Empfindlichkeit gegenüber Inhibitoren des anti-apoptotischen BCL2L1 (BCL-XL) Proteins erhöht. Kombinatorische Regime mit DHODH- und BCL-XL-Hemmung induzieren synergetisch Apoptose in PDAC-Zelllinien und patientenabgeleiteten PDAC-Orgoniden. In vivo hemmt die DHODH-Inhibition mit Brequinar und der BCL-XL-Abbau mit DT2216, einer Proteolyse-zielenden Chimäre (PROTAC), signifikant das Wachstum von PDAC-Tumoren. Unsere Daten definieren Mechanismen der Adaptation an DHODH-Hemmung und identifizieren eine Kombinations-Therapie-Strategie bei PDAC.