Inhibition simultanée du RAS oncogénique et du RAS de type sauvage activé par le GTP pour la thérapie du cancer

Résumé Les oncogènes RAS (notamment NRAS, HRAS et en particulier KRAS) sont parmi les gènes les plus fréquemment mutés dans le cancer, avec des mutations conductrices courantes sur les codons 12, 13 et 61 1. Les inhibiteurs de petites molécules ciblant l'oncoprotéine KRAS(G12C) ont démontré une efficacité clinique chez des patients atteints de divers types de cancers et ont conduit à des approbations réglementaires pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules 2,3. Néanmoins, les mutations KRAS G12C représentent seulement environ 15 % des cancers mutés KRAS 4,5, et aucun inhibiteur KRAS n’est approuvé pour la majorité des patients avec des tumeurs contenant d’autres mutations KRAS courantes. Nous décrivons ici RMC-7977, un inhibiteur RAS réversible en tri-complexe avec une activité à large spectre contre l’état actif des variants mutés et de type sauvage de KRAS, NRAS et HRAS (un inhibiteur multi-sélectif RAS(ON)). En préclinique, RMC-7977 a montré une activité puissante contre des tumeurs dépendantes de RAS portant divers génotypes RAS, notamment contre des modèles de cancer avec mutations au codon 12 de KRAS (KRAS G12X). Le traitement par RMC-7977 a entraîné une régression tumorale et a été bien toléré dans divers modèles précliniques de cancers dépendants de RAS. De plus, RMC-7977 a inhibé la croissance de modèles de cancers KRAS G12C résistants aux inhibiteurs KRAS(G12C) en raison de la restauration de la signalisation de la voie RAS. Ainsi, les inhibiteurs multi-sélectifs RAS(ON) peuvent cibler plusieurs isoformes RAS oncogéniques et de type sauvage et ont le potentiel de traiter un large éventail de cancers dépendants de RAS avec un besoin clinique élevé non satisfait. Un inhibiteur multi-sélectif RAS(ON) apparenté, RMC-6236, est actuellement en évaluation clinique chez des patients atteints de tumeurs solides mutées KRAS (identifiant ClinicalTrials.gov : NCT05379985).