새로운 이중 ATM/DNA-PK 억제제 XRD-0394, 강력한 방사선 감작 및 PARP 및 토포이소머레이스 I 억제제 증강 효과

초록 암 환자의 대다수는 외부 광선 치료나 국소 방사성 동위원소를 사용하든 방사선 치료를 치료 요법의 일부로 받습니다. 종종 효과적이지만 일부 종양은 방사선으로 충분히 조절되지 않으며, 방사선 치료는 암 생존자들에게 단기적 및 장기적인 독성이 큽니다. 최근 몇 년간 방사선이나 기타 암 치료에 의해 유도된 DNA 절단에 대한 세포 반응의 분자 메커니즘에 대한 통찰이 얻어졌으며, 이러한 반응을 조작하여 종양 세포 사멸을 강화하거나 정상 조직 독성을 줄이는 접근법에 큰 관심이 있습니다. 본 연구에서는 DNA 손상 반응 키나제인 ATM과 DNA-PKcs 두 가지를 선택적으로 강력하게 억제하는 이중 억제제 XRD-0394를 확인하고 초기 특성을 보고합니다. 이 경구 투여 가능 분자는 치료용 이온화 방사선 조건에서 시험관 내 및 생체 내에서 종양 세포 사멸을 현저히 강화함을 나타냅니다. XRD-0394는 또한 시험관 내에서 토포이소머레이스 I 억제제의 효과를 증강합니다. 또한 BRCA1/2 결핍 세포에서는 XRD-0394가 단일제로 활성을 보이며 PARP 억제제와 병용 시 시너지 효과를 나타냅니다. XRD-0394와 방사선 치료 병용으로 수행한 1상 Ia 임상시험(NCT05002140)이 완료되었습니다. 이 결과들은 XRD-0394와 방사선 치료, PARP 억제제, 토포이소머레이스 I 억제제의 표적 전달 병용에 대한 향후 임상시험 근거를 제공합니다.