Nanofluidischer Verabreichungs-Implantat gewährleistet Lokalisierung und maximiert Wirksamkeit der intratumoralen Immuntherapie

Die intratumorale Immuntherapie verspricht eine Verbesserung der Wirksamkeit bei der Krebsbehandlung. Allerdings begrenzt die schnelle Eliminierung aus dem Tumor nach Bolus-Injektionen das Ansprechen und erschwert die Bewertung dosisabhängiger Effekte auf das tumorimmunologische Mikroumfeld (TIME). Zu diesem Zweck entwickelten wir ein wirkstoffunabhängiges nanofluidisches Implantat zur Verabreichung von Immuntherapeutika im Tumor, das eine Mechanik für eine anhaltende und kontrollierte intratumorale Dosierung bietet. Die diffusive Wirkstofffreisetzung aus dem Implantatreservoir wird durch eine nanofluidische Membran gesteuert, die die schnelle Wirkstoffeliminierung aus dem Tumor unterbindet und die Immuntherapie-Lokalisierung maximiert. Hier zeigen wir zunächst die in vitro anhaltende Freisetzung des agonistischen CD40 monoklonalen Antikörpers (mAb), anti-programmed death ligand-1 (PDL1) mAb sowie immune-zellgezielter polymerer Prodrugs von Resiquimod (Toll-like-Rezeptor 7/8, TLR 7/8) und eines kleinen Molekül-STING-Agonisten. Anschließend demonstrierten wir in vivo eine anhaltende intratumorale Wirkstofflokalisierung des agonistischen CD40 Ab und anti-PDL1 Ab im 4T1 Mausmodell des triple-negativen Mammakarzinoms (TNBC). Weiterhin zeigen wir eine hochwirksame antitumorale Effektivität in Kombination mit Strahlentherapie und nachhaltiger intratumoraler Ko-Verabreichung von agonistischem CD40 Ab und anti-PDL1 Ab im EMT6 TNBC Mäusemodell. Schließlich belegen wir die Vielseitigkeit dieses Implantats, indem wir zeigen, dass die anhaltende intratumorale Abgabe der polymeren Prodrugs von STING oder Resiquimod das 4T1 Tumorwachstum stark hemmt. Insgesamt unterstützen diese Ergebnisse unser nanofluidisches System als therapeutische Plattformtechnologie zur Erforschung der anhaltenden intratumoralen Dosierung von Immuntherapeutika.