Resumo 6397: Perfil imunológico para melhorar a resposta ao tratamento com bloqueio de checkpoint de ipilimumabe mais nivolumabe em pacientes com melanoma metastático

Resumo Introdução: A terapia combinada com aCTLA-4 e aPD-1 melhorou significativamente os desfechos clínicos em pacientes com melanoma metastático, com 50%-60% dos pacientes respondendo ao tratamento, porém os preditores de resposta e os efeitos imunológicos induzidos pelo tratamento são pouco caracterizados. Identificar populações imunológicas circulantes como biomarcadores pode revelar insights cruciais sobre os mecanismos que impulsionam o sucesso do tratamento. Métodos: Usando perfilagem de célula única sem viés (com citometria por Time-Of-Flight, CyTOF), caracterizamos os compartimentos imunes sistêmicos de mais de 250 amostras de mononucleares do sangue periférico de 89 pacientes com melanoma avançado antes e durante a terapia combinada. Avaliamos a associação entre populações imunes circulantes e desfecho clínico utilizando testes não paramétricos de Mann-Whitney e investigamos os valores prognósticos dessas características por análise de sobrevida. Adicionalmente, avaliamos os efeitos imunológicos induzidos pelo tratamento, fornecendo insights sobre as mudanças dinâmicas no sistema imune durante a terapia. Resultados: Caracterizamos células T circulantes, células NK, células B e monócitos do sangue periférico. Após a terapia combinada, houve um deslocamento de células T naïve e de memória central para populações efetoras nos compartimentos de células T CD4+ e CD8+. Também foi observada uma ampla ativação em populações adaptativas e inatas, caracterizada pela elevação de múltiplas moléculas coestimuladoras e coinibitórias. Populações mais baixas de células NK CD8+ antes da terapia combinada foram preditivas de benefício clínico duradouro (DCB). Medidas pré-tratamento de Tregs não foram preditivas de desfecho, mas níveis mais altos de Tregs um mês após o início da terapia, assim como aumentos de Tregs do pré para o pós-tratamento, previram melhor sobrevida livre de progressão (PFS) e sobrevida global (OS). Desde o início do tratamento, níveis mais altos de células T CD8+ “exauridas”, caracterizadas por expressão positiva de pelo menos dois marcadores coinibitórios, estão associados à resistência. Conclusões: A terapia combinada com aCTLA-4 e aPD-1 levou a um deslocamento longitudinal de fenótipos de células T naïve e de memória central para fenótipos efetores, junto com ampla ativação das populações adaptativas e inatas. No compartimento imune inato, desfecho clínico favorável foi associado a níveis mais baixos de células NK CD8+, capazes de regular a proliferação e ativação de células T CD4+. Interessantemente, um mês após o início da terapia, o aumento de Tregs e a diminuição das populações de células T CD8+ 'exauridas' associam-se a melhor resposta. Coletivamente, essas análises sugerem potenciais correlatos específicos de eficácia do tratamento e podem permitir populações de pacientes selecionadas por biomarcadores no futuro. Formato de citação: Joanna Baginska, Jiajia Chen, Giuseppe Tarantino, Anita Giobbie-Hurder, Jason L. Weirather, Mariano Severgnini, Michael Manos, Kelly Burke, Janice D. Russell, Martha Brainard, Elizabeth Gabriel, Ryan Brennick, Matthew Nazzaro, Emma Hathaway, Marta Holovatska, Claire Manuszak, Srinika Ranashinge, David Liu, F. Stephen Hodi. Perfil imunológico para melhorar a resposta ao tratamento com bloqueio de checkpoint de ipilimumabe mais nivolumabe em pacientes com melanoma metastático resumo. Em: Anais da Reunião Anual da American Association for Cancer Research 2024; Parte 1 (Resumos Regulares); 5-10 abr 2024; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84 (6Suppl): Resumo nº 6397.