ALK 양성 비소세포폐암에서 종양 고유 분자 특징이 생존 및 후천적 티로신 키나제 억제제 내성에 미치는 영향

티로신 키나제 억제제(TKI)는 역형성 림프종 키나제(ALK) 융합 양성 진행성 비소세포폐암(NSCLC)에서 뛰어난 효능을 보였지만, 임상 결과는 다양하며 후천적 내성은 여전히 중요한 문제로 남아있습니다. 본 연구는 두 개의 학술 기관에서 독립적으로 수집한 ALK 양성 NSCLC 환자 임상-유전체 데이터(n = 309)를 후향적으로 분석하였습니다. 이와 함께 액체 생검을 시행한 ALK 양성 NSCLC 환자 대규모 유전체 코호트(n = 1,118)를 연계하였습니다. 임상 코호트에서 TP53의 체세포 공변이와 CDKN2A/B 기능 상실 변이가 가장 흔히 확인되었으며(각각 24.1%, 22.5%), 이들 변이는 모두 전체 생존율 감소와 독립적으로 연관되어 있었습니다(HR: 2.58; 95% 신뢰구간, CI: 1.62-4.09 및 HR: 1.93; 95% CI: 1.17-3.17). EML4-ALK 변이체 3(v3)을 보유한 종양은 특정 공동 변이와 연관되지 않았으나 ALK 내성 돌연변이, 특히 G1202R과 I1171N 돌연변이가 발생할 가능성이 높았으며(각각 OR: 4.11, P < 0.001 및 OR: 2.94, P = 0.026), 1차 TKI 치료 후 무진행 생존이 더 짧았습니다(HR: 1.52; 95% CI: 1.03-2.25). 비v3 종양은 L1196M 내성 돌연변이와 연관이 있었습니다(OR: 4.63; P < 0.001). EML4-ALK v3 및 TP53과 CDKN2A/B의 체세포 공변이는 임상 결과 악화와 연관되어 있으며, v3 상태는 임상적으로 중요한 ALK 내성 돌연변이의 특정 패턴과도 관련이 있습니다. 이러한 종양 고유 특징은 1차 치료 및 보조 치료의 합리적 선택과 최적화에 기여할 수 있습니다.