血小板C3G：小胞外分泌、スプレッディング、および血餅収縮の重要因子

要旨 C3GはRap1のGEFであり、血小板分泌物を調節することで血小板媒介の血管新生、腫瘍成長、転移などの過程で中心的役割を果たします。本研究では、C3Gが血小板分泌を制御するメカニズムを解析しました。そのため、血小板におけるC3G過剰発現または欠失を有する動物モデル、およびC3G変異体を発現するPC12細胞クローンを用いました。C3GはPKCδを介してα顆粒分泌を特異的に調節しましたが、δ顆粒やリソソームには影響を与えませんでした。C3GはGEF依存的機構でRalAを活性化し、小胞ドッキングを促進するとともに、trans-SNARE複合体の形成を妨げて小胞融合を制限しました。さらに、C3GはSrcおよびRac1-Arp2/3経路を介したアクチン重合を促進し、Rap1を介さずに特定の基板上での血小板のラメリポディア形成を助けました。その結果、血小板のC3G欠失ではkiss-and-run型の外分泌が優勢となりました。C3GはPC12細胞における顆粒分泌や孔形成も制御しました。加えて、C3G欠損血小板はホスファチジルセリンの露出が低下し、トロンビン生成が抑制され、アクチン重合および拡散障害と合わせて血餅収縮が損なわれました。まとめると、血小板C3Gは、アウトサイドインシグナル伝達を促進することで血小板の拡散および血餅収縮を助けつつ、顆粒融合を制限することによりα顆粒分泌を抑制する二重の役割を担っています。