ACSS2 steuert die Homöostase der PPARγ-Aktivität zur Verstärkung der Plastizität des Fettgewebes

Zusammenfassung Die angemessene transkriptionelle Aktivität von PPARγ ist unverzichtbar für die Kontrolle von Entzündungen, Tumoren und Adipositas. Daher ist die Identifikation eines wichtigen Schalters, der PPARγ-Aktivierung mit dessen Abbau koppelt, um seine Aktivitätshomöostase aufrechtzuerhalten, von großer Bedeutung. Unerwarteterweise zeigen wir hier, dass Acetyl-CoA-Synthetase der Kurzkettenfamilie Mitglied 2 (ACSS2) kritisch die Homöostase der PPARγ-Aktivität über SIRT1 kontrolliert, um die Plastizität des Fettgewebes zu erhöhen, indem sie die Beiging von weißem Fettgewebe und die Thermogenese von braunem Fettgewebe fördert. Mechanistisch bindet ACSS2 direkt acetyliertes PPARγ in Anwesenheit des Liganden und rekrutiert SIRT1 und PRDM16, um die Expression von UCP1 zu aktivieren. Im Gegenzug induziert SIRT1 die Translokation von ACSS2 vom deacetylierten PPARγ zu P300 und löst anschließend die Polyubiquitinierung und den Abbau von PPARγ aus. Interessanterweise aktiviert D-Mannose schnell die ACSS2-PPARγ-UCP1-Achse, um gegen durch fettreiche Diät induzierte Adipositas bei Mäusen zu resistieren. Wir enthüllen somit eine neue Funktion von ACSS2 bei der Kopplung von PPARγ-Aktivierung und -Abbau über SIRT1 und schlagen D-Mannose als neuartigen Regulator der Fettgewebeplastizität über ACSS2 zur Vorbeugung von Adipositas vor.