Caractérisation de l'expression ARN de la carbonic anhydrase 9 et de HIF-2α dans le carcinome à cellules claires du rein (ccRCC)

Résumé Contexte Le ccRCC est fréquemment causé par une perte de VHL, entraînant la stabilisation de HIF-2α et la régulation à la hausse de cibles en aval comme la carbonic anhydrase 9 (CA9). Bien que la CA9 soit un marqueur diagnostique bien établi de l'activation de la voie HIF, ses rôles pronostique et prédictif restent peu clairs. Des preuves émergentes suggèrent qu'une expression élevée de CA9 et de HIF-2α pourrait être associée à de meilleurs résultats dans le ccRCC. Avec l'approbation récente de l'inhibiteur de HIF-2α belzutifan, il est crucial de comprendre si ces marqueurs prédisent la réponse au traitement pour orienter les thérapies basées sur les biomarqueurs. Méthodes Le séquençage de nouvelle génération de l'ADN (panel de 592 gènes ou exome complet) et de l'ARN (transcriptome complet) a été réalisé sur des échantillons de ccRCC via Caris Life Sciences afin de caractériser de manière exhaustive les altérations génomiques et transcriptomiques. Les niveaux d'expression de CA9 et HIF-2α ont été quantifiés en fonction des transcrits ARN par million (TPM) et classés en Haut ou Bas selon les percentiles 75 et 25. La survie globale (SG) était définie comme la durée entre le diagnostic initial et le décès ou le dernier suivi connu. La durée sous traitement (DST) correspondait à la durée entre le début de la thérapie systémique et son arrêt. Résultats Un total de 764 échantillons de ccRCC ont été analysés. Parmi eux, 433 (56,7%) provenaient de tumeurs rénales primaires, tandis que les échantillons restants étaient issus de sites métastatiques, notamment poumon (n = 71, 9,3%), os (n = 70, 9,2%), endocrinien (n = 43, 5,6%), foie (n = 23, 3%), ganglion lymphatique (n = 23, 3%), système nerveux central (n = 19, 2,5%), gastro-intestinal (n = 4, 0,5%) et autres sites (n = 78, 10,2%). Des altérations de VHL ont été détectées dans 82% (626/764) des tumeurs ccRCC. L'âge médian était de 63 ans. Les niveaux d'expression de CA9 et HIF-2α étaient relativement plus élevés dans les tumeurs rénales primaires comparativement aux sites métastatiques. Les niveaux d'expression de CA9 et HIF-2α étaient comparables entre les sous-groupes raciaux et ethniques. Une expression élevée de CA9 (Q4 vs Q1) était associée à une meilleure survie globale (SGm : 95 vs 42 mois ; HR 0,55, P = .005). De même, une forte expression de HIF-2α (Q4 vs Q1) corrélait avec une survie prolongée (SGm : 54,8 vs 38,3 mois ; HR 0,56, P < .001). Chez les patients traités par belzutifan (n = 80), l'expression de CA9 n'était pas associée à la survie globale (SGm : NE vs 17,3, p = 0,851) ni à la durée sous traitement de belzutifan (DSTm : 3,49 vs 2,34, p = 0,175). De même, l'expression de HIF-2α n'était liée ni à la survie globale (SGm : 16,2 vs 13,4, p = 0,89) ni à la durée sous traitement chez les patients mutants pour VHL (2,96 vs 2,96 ; p = 0,91). Le nombre de patients VHL de type sauvage traités par belzutifan était limité (n = 9). Conclusions Cette analyse exhaustive de 764 échantillons de ccRCC montre que les altérations VHL sont présentes dans la majorité des tumeurs ccRCC. L'expression de CA9 et HIF-2α était cohérente entre les groupes raciaux et ethniques, mais plus élevée dans les tumeurs primaires comparées aux sites métastatiques. Une expression élevée de CA9 et HIF-2α était associée à une survie globale significativement améliorée dans la population générale de ccRCC. Cependant, ni le niveau d'expression de CA9 ni celui de HIF-2α n'ont prédit la réponse au traitement par belzutifan. Ces résultats enrichissent la compréhension de la biologie de la voie HIF dans le ccRCC et fournissent un contexte important pour l'application clinique potentielle de l'imagerie PET ciblant CA9 et de la thérapie par inhibiteur de HIF-2α dans des populations de patients diverses.