El trastorno por uso de opioides (OUD) afecta a 2.1 millones de personas en EE.UU., y los tratamientos actuales tienen limitaciones significativas. Por lo tanto, existe una necesidad crítica de antagónicos selectivos, potentes y reversibles del receptor mu de opioides (MOR) para el tratamiento del OUD. El concepto de "mensaje-dirección" aplicado al esqueleto de naltrexona mantiene el núcleo de epoximorfina (mensaje) consistente mientras modifica el subgrupo C-6 (dirección). Este enfoque llevó al desarrollo de 17-ciclopropilmetil-3,14β-dihidrox-4,5α-epoxi-6α-(indol-7-carboxamido)morfina (NAN). En este estudio, hemos diseñado y evaluado análogos de NAN para mejorar sus propiedades farmacológicas aplicando el concepto de "caminata de nitrógeno", es decir, reemplazando cada grupo CH por un átomo de nitrógeno en el anillo de indol secuencialmente mientras exploramos diferentes posiciones de unión en el anillo de azaindole. Se sintetizaron y caracterizaron un total de 36 análogos. Ensayos de unión competitiva y estudios de actividad funcional identificaron ocho antagonistas potenciales de MOR, siendo el compuesto 7 el que mostró la mayor potencia en un modelo de antinocicepción en ratones e indujo menos síntomas de abstinencia que la naloxona.
Neel et al. (Thu,) estudiaron esta cuestión.