Molecular dynamics simulation of the Gβ1γ2 M101V mutation associated to GNB1 encephalopathy

Die GNB1-Enzephalopathie ist eine sehr seltene neurologische Entwicklungsstörung, die durch pathogene Varianten im GNB1-Gen verursacht wird, welches für die Gβ1-Untereinheit heterotrimerer G-Proteine kodiert. Von allen bekannten Varianten wurde die M101V-Mutation bisher nur bei zwei Personen festgestellt, und ihre molekularen Auswirkungen sind noch weitgehend unverstanden. In dieser Studie wurden Molekulardynamik-Simulationen (MD) durchgeführt, um die strukturellen und thermodynamischen Auswirkungen der M101V-Substitution innerhalb des Gβ1γ2-Komplexes zu untersuchen. Diese Simulationen wurden sowohl für die Wildtyp- als auch für die Mutantenform auf der Grundlage der PDB-Struktur 4KFM durchgeführt. Die Auswirkungen der Mutation auf die Proteinstabilität und das dynamische Verhalten wurden dann mit Analysen bewertet, darunter Berechnungen der Änderung der freien Energie bei Mutation (ΔΔG), der quadratischen Mittelwertabweichung (RMSD) und der quadratischen Mittelwertfluktuation (RMSF) sowie Residuum-Residuum- und Interaktionsanalysen. Die Berechnungen der freien Energie ergaben einen durchschnittlichen ΔΔG-Wert von 4,15 kJ/mol, der auf eine leicht destabilisierende Wirkung der Mutation auf den gefalteten Gβ1γ2-Komplex hindeutet. Trotz dieser geringen Destabilisierung zeigten die RMSD- und RMSF-Analysen eine hohe strukturelle Ähnlichkeit zwischen Wildtyp- und Mutantenform. Interaktionsanalysen zeigten eine verringerte Solvatationsenergie für die Mutante aufgrund einer geringfügigen Abnahme der Polarität, während die Residuum-Residuum-Analysen weitgehend unverändert blieben. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass M101V die Grundstruktur bewahrt, aber die lokale hydrophobe Umgebung fein verändert, was möglicherweise die Interaktion von Gβ1γ2 mit nachgeschalteten Effektoren wie GIRK oder AC5 beeinflusst. Insgesamt liefert diese Arbeit einen Rahmen für das Verständnis, wie die M101V-Variante trotz nur geringfügiger struktureller Störungen zur GNB1-Enzephalopathie beitragen kann. Die Ergebnisse unterstreichen den Wert von MD-Simulationen für die Charakterisierung krankheitsassoziierter Varianten und betonen die Notwendigkeit weiterer Studien unter Einbeziehung von Effektorproteinen und experimenteller Validierung, um die funktionellen Folgen dieser Mutation vollständig aufzuklären.