Mechanisms of membrane-induced Tau aggregation

La protéine Tau est présente dans le cerveau où elle régule l'activité des microtubules. Il s'agit d'une protéine intrinsèquement désordonnée, ce qui signifie qu'elle ne possède pas de structure tridimensionnelle unique. La protéine Tau peut former des agrégats hautement ordonnés qui sont directement impliqués dans plusieurs maladies neurodégénératives, appelées tauopathies, dont la maladie d'Alzheimer. Les progrès de la cryo-microscopie électronique ont permis de résoudre avec une haute résolution la structure des agrégats de Tau extraits de cerveaux humains. Chaque tauopathie est caractérisée par une structure fibrillaire spécifique, établissant une relation entre la structure et la pathologie. Ces études ont également montré des densités non protéiques supplémentaires à l'intérieur et autour du noyau fibrillaire, qui pourraient correspondre à des modifications post-traductionnelles, des cofacteurs liés ou d'autres molécules associées. Des recherches récentes ont montré que la protéine Tau peut interagir directement et indirectement avec la membrane neuronale, principalement composée de lipides. De plus, les fibres amyloïdes de Tau ont été colocalisées avec des lipides membranaires tels que la phosphatidylcholine, le cholestérol et les sphingolipides dans le contexte de la maladie d’Alzheimer. In vitro, il a été démontré que l'interaction entre la protéine Tau et les lipides favorise l'agrégation de la protéine Tau. Cependant, les mécanismes par lesquels l'interaction protéine-lipide pourrait moduler les voies d'agrégation de la protéine Tau restent mal compris. Cette thèse poursuit trois objectifs principaux : (i) décrire quantitativement l'interaction de la protéine Tau avec les membranes lipidiques, (ii) comprendre comment la composition lipidique des membranes influence la liaison et l'agrégation de la protéine Tau, et (iii) révéler les propriétés structurelles de l'amyloïde Tau induite par les membranes. Nous présentons une caractérisation biochimique et biophysique des filaments amyloïdes de Tau formés en présence de différents modèles de membranes. Nous avons notamment utilisé la résonance paramagnétique électronique (RPE) pour quantifier directement la population de Tau liée à la membrane et pour quantifier l'affinité entre la protéine Tau et les lipides. Nous montrons que la disposition et la nature des lipides anioniques à la surface de la membrane modulent l'interaction entre la protéine Tau et la membrane, ce qui influence à son tour l'agrégation de la protéine Tau en fibrilles amyloïdes. Les résultats suggèrent que l'agrégation de la protéine Tau induite par les lipides commence par une liaison électrostatique, est renforcée par un regroupement local de charges et nécessite des changements conformationnels qui exposent les régions sujettes à l'agrégation. L'analyse structurelle a jusqu'à présent révélé des filaments amyloïdes mal structurés qui ne se prêtent pas à une reconstruction hélicoïdale en 3D par cryo-microscopie électronique. Dans l'ensemble, nos résultats montrent que les membranes cellulaires pourraient être un modulateur important de la formation d'amyloïde Tau en modifiant à la fois la nucléation de l'agrégation et l’organisation structurale.