Rôle de la mort cellulaire développementale des interneurones et oligodendroglies dans la structuration et la fonction du cortex préfrontal médian

Le cortex préfrontal médian (mPFC) joue un rôle central dans les fonctions cognitives supérieures chez la souris. Toutefois, les mécanismes développementaux qui sous-tendent sa maturation, et par extension sa fonction, demeurent encore partiellement inconnus. Cette thèse explore la contribution de la mort cellulaire développementale des interneurons et des oligodendroglies à la structuration et la maturation fonctionnelle du mPFC. A l'aide de différents modèles murins transgéniques, d'enregistrements électrophysiologiques, d'études histologiques et d'exploration comportementale, nous avons étudié l'impact d'une perturbation de la mort cellulaire développementale des oligodendroglies et des interneurones associés à leur lignée, dans le mPFC juvénile et adulte. Nos résultats montrent que l'absence d'apoptose dépendante de la protéine pro-apoptotique Bax, dans l'un ou l'autre type cellulaire, conduit à des altérations structurelles et fonctionnelles spécifiques. Dans la lignée d'oligodendrocytes, la survie anormale de cellules immatures au cours des premières semaines postnatales entraîne, chez l'adulte, une hypermyélinisation liée à une prépondérance aberrante des divisions symétriques des précurseurs d'oligodendrocytes en oligodendrocytes, perturbant l'homéostasie gliale. Du côté neuronal, l'absence d'élimination des interneurones somatostatine (SST), et non des interneurons parvalbumine (PV), dans une souris transgénique ciblant ces deux populations, accroît l'inhibition dans la région infralimbique du mPFC, modifiant la balance excitation/inhibition. Dans les deux cas, ces perturbations développementales se traduisent à l'âge adulte par des déficits cognitifs spécifiques. Dans le cas des oligodendrocytes, l'absence d'apoptose induit une anxiété accrue ainsi qu'une déficience dans l'inversion d'une association spatiale apprise, sans modifier la capacité à changer de règle attentionnelle (attentional set-shifting). En revanche, l'excès d'interneurones SST entraîne des défauts de flexibilité cognitive affectant à la fois l'apprentissage d'inversion spatiale (reversal spatial learning) et le changement de règle attentionnelle (attentional set-shifting), sans altérer d'autres formes de mémoire ou de locomotion. Dans l'ensemble, ce travail met en lumière le rôle essentiel de la mort cellulaire développementale des oligodendroglies et des interneurones dans l'établissement de circuits préfrontaux fonctionnels et apporte un éclairage nouveau sur les processus gouvernant la maturation corticale à l'échelle des populations gliale et neuronale ainsi qu'à l'échelle des réseaux. Il pourrait ainsi contribuer à une meilleure compréhension des bases cellulaires des troubles neurodéveloppementaux associés aux dysfonctionnements préfrontaux.