Innovative Approaches to Minimizing Humoral Rejection Risk After Transplantation : from graft endothelium engineering to enzymatic desensitization

Les protocoles actuels d’immunosuppression ont permis d’améliorer la survie des greffons à court terme, mais la survie à long terme demeure limitée, principalement en raison du rejet humoral (AMR) médié par les anticorps spécifiques du donneur (DSA) dirigés contre les antigènes HLA et non-HLA. La microvascularisation du greffon joue un rôle central en tant que première interface entre les antigènes du donneur et le système immunitaire du receveur. Les DSA activent des voies pathologiques impliquant notamment les lymphocytes NK, entraînant l’activation des cellules endothéliales (EC) et des lésions d’inflammation microvasculaires. Les traitements immunosuppresseurs actuellement utilisés contre l’AMR présentent une efficacité limitée, soulignant la nécessité de développer des approches thérapeutiques innovantes. La transplantation reste donc une procédure à efficacité restreinte, ce qui entraîne parfois la nécessité de greffer à nouveau les patients. Ces greffes itératives posent des difficultés immunologiques accrues, car les receveurs (sensibilisés) ont développé des anticorps dirigés contre un ou plusieurs greffons, en particulier chez les patients hyperimmunisés. L’Imlifidase, enzyme issue de la protéase IdeS (Immunoglobulin G-degrading enzyme of Streptococcus pyogenes), est aujourd’hui utilisée comme traitement de désensibilisation pour réduire rapidement la quantité de DSA et permettre la greffe. Cependant, en raison de son origine bactérienne et de l’exposition fréquente aux infections à Streptocoque du groupe A, une immunisation préexistante contre IdeS a été rapportée, et ses conséquences sur l’efficacité de l’Imlifidase demeurent incertaines. Dans la première partie de ce travail, nous avons évalué le potentiel de l’ingénierie génétique de l’endothélium du greffon dans un modèle in vitro d’AMR. Nous avons développé des vecteurs lentiviraux afin d’induire l’expression d’une forme tronquée du récepteur à haute affinité pour les IgG (CD64tr), ou d’une forme membranaire de l’enzyme IdeS (Immunoglobulin G-degrading enzyme of Streptococcus pyogenes, IdeStm), capable de cliver les IgG au niveau de la région charnière. Ces modifications ont permis de réduire l’activation des lymphocytes NK et conférer aux EC une résistance à la cytotoxicité dépendante des anticorps. Ces résultats apportent une preuve de concept de la faisabilité de greffons génétiquement modifiés, capables de résister à l’AMR. Le second axe de cette thèse a porté sur une étude multicentrique rétrospective de l’impact des anticorps anti-IdeS dans le cadre de la désensibilisation par l’Imlifidase, chez les patients hyperimmunisés en attente de greffe rénale. L’analyse de sérums de 77 patients a révélé une immunisation anti-IdeS hétérogène, parfois associée à une activité neutralisante contre l’enzyme. Nous avons montré que l’immunisation anti-IdeS était associée à une réduction de l’efficacité de la déplétion des anticorps anti-HLA chez les patients traités par Imlifidase. Ces résultats plaident en faveur d’une approche intégrant le profil d’immunisation anti-IdeS pour optimiser l’utilisation de l’Imlifidase. En conclusion, cette thèse met en évidence deux stratégies innovantes pour améliorer la survie des greffons : l’ingénierie génétique de l’endothélium afin de conférer une résistance intrinsèque à l’AMR et l’optimisation de la désensibilisation par Imlifidase grâce à la prise en compte de l’immunisation anti-IdeS.