Contrôle local de la libération de noradrénaline et de dopamine dans le cortex cérébelleux par la glie de Bergmann et les cellules de Purkinje

Classiquement considéré comme une structure dédiée au contrôle moteur, le cervelet émerge aujourd’hui comme un acteur clé des fonctions cognitives,émotionnelles et sociales. Dans l’ensemble du cerveau, les monoamines dopamine (DA) et noradrénaline (NE) sont des modulateurs bien établis de ces fonctions. Dans le cervelet, des modulations par la DA et la NE ont été décrites malgré la rareté des afférences noradrénergiques et l’absence apparente d’innervation dopaminergique,suggérant l’existence de sources locales de monoamines au sein du cervelet. La présente thèse montre que des éléments intrinsèques du cervelet, la glie de Bergmann et les neurones de Purkinje, assurent une synthèse locale de dopamine (DA) et de noradrénaline (NE). Grâce à la combinaison de senseurs monoaminergiques, de manipulations virales ciblées, d’imagerie ex vivo et in vivo,ainsi que de modèles murins présentant une invalidation conditionnelle du transporteur vésiculaire des monoamines VMAT2, j’ai pu mettre en évidence deux découvertes principales.(i) Les neurones de Purkinje constituent une source locale de DA, de par l’expression simultanée de VMAT2 et de la tyrosine hydroxylase (TH), enzyme de synthèse de la DA,ainsi que par une libération spontanée de DA reposant sur des mécanismes dépendants du calcium et de VMAT2, en l’absence de fibres dopaminergiques issues de l’aire tegmentale ventrale.(ii) La glie de Bergmann agit comme source locale de NE en combinant l’expression de VMAT2 et de la dopamine β-hydroxylase (DBH), enzyme de synthèse de la NE, et en mettant en oeuvre des mécanismes de libération calcium- et VMAT2-dépendants qui modulent la transmission excitatrice et inhibitrice sur les neurones de Purkinje. Sur le plan fonctionnel, l’invalidation de VMAT2dans la glie de Bergmann s’accompagne de déficits de coordination motrice et d’une altération de la dynamique noradrénergique associée à la correction des erreurs,mettant en évidence le rôle critique de la signalisation noradrénergique locale dans le traitement cérébelleux de l’information et le comportement.Dans l’ensemble, ces résultats remettent en question l’idée, longtemps prédominante, selon laquelle la modulation monoaminergique cérébelleuse dépend exclusivement de sources distales, comme c’est le cas dans de nombreuses régions cérébrales. Ils identifient la glie de Bergmann et les neurones de Purkinje comme intégrateurs et effecteurs centraux des modulations monoaminergiques, et établissent un cadre mécanistique selon lequel les dynamiques monoaminergiques intrinsèques façonnent le traitement cérébelleux de l’information et les comportements.